董皓宇 杨乙珩 夏云龙

(大连医科大学附属第一医院心律失常科，辽宁 大连 116000)

作为最常见的持续性心律失常之一，心房颤动(房颤)及其相关的卒中事件严重危害到患者的健康，卒中事件的预测是房颤患者管理的关键环节。CHA2DS2-VASc评分应用广泛，但其预测方法与房颤是否持续存在无关。另外，2019年一项纳入2 997例射频消融术后患者的回顾性研究[1]发现房颤复发比CHA2DS2-VASc评分更能有效地预测卒中。同样在2020年一项房颤射频消融术后3个月停止抗凝治疗的患者的研究[2]中，CHA2DS2-VASc评分预测能力较低，尤其是在房颤并不总是持续存在的患者中，CHA2DS2-VASc评分的特异性和敏感性均较差，临床上应识别出能真正从抗凝治疗中获益的患者。随着近年来对房颤上游机制的不断探索，在心脏影像学检查、心电相关指标和生物标志物等与房颤卒中相关的危险因素方面，各项研究及临床评价模型也不断涌现。且针对成功转律的房颤患者，长期的抗凝治疗策略存在争议。因此有必要将CHA2DS2-VASc评分之外与房颤卒中有关的新型标志物进行总结，以期为临床中房颤患者的抗凝治疗策略提供参考。

1 心脏影像学检查

1.1 超声心动图

左心房大小和功能对卒中评估有重要意义。2015年在655例隐源性/心源性卒中患者中发现左心房严重增大(男性左心房内径>47 mm，女性左心房内径>43 mm)，使卒中复发风险高1.76倍[3]。2020年Cetin等[4]通过434例阵发性房颤患者节律控制前的超声结果，建立了包括年龄、总蛋白、左室射血分数、左心房直径、肺动脉压的PALSE评分，验证结果显示预测栓塞能力较好(C统计量:0.833)。此外，由于心房大小和形状存在个体差异，单纯左心房内径有时不能准确地反映心房容积和心房病变程度[5]。结合了体表面积及体重的左心房容积指数(left atrial volume index，LAVI)更为全面。对46例孤立性房颤患者进行30年随访后发现，LAVI明显增大(LAVI≥32 mL/m2)与新发卒中显著相关[6]。

窦性心律下的左心房纵向应变率是评估心房功能的指标，反映心房纤维化及结构重构的程度[7]。2018年Leung等[8]对10 361例新发房颤患者进行8年随访发现，左心房储备期和管道期纵向应变率降低与新发卒中风险相关；近期Kusunose等[9]对121例隐源性卒中患者的回顾性研究发现左心房收缩期应变率降低也会增加卒中事件。超声心动图对卒中风险的评估意义重大。左心房结构重构的变化将是未来预测模型的重要内容。然而各项超声指标的测量与操作者的水平和测量设备等密切相关，如何提高测量结果的稳定性，并进一步与卒中结局相结合指导长期抗凝治疗是未来研究的焦点。

1.2 心内电生理评估

左心房低电压区面积和碎裂电位反映心房电学重构程度，二者是潜在的影响房颤术后卒中风险的因素。2011年对348例患者进行心内膜标测发现，左心房平均电压越低，LAVI越大，22例出现卒中事件的患者左心房心内膜电压水平明显较低[10]；同样在2018年对22例房颤患者进行心内膜标测发现，在所有水平切点值(0.5 mV、0.4 mV、0.3 mV、0.2 mV和0.1 mV)下的左心房低电压区均与LVAI增加相关，提示心房基质会影响左心房电重构和结构重构，且左心房低电压区的增加能预测左心房功能的下降[11]；对1 108例房颤患者进行标测的结果显示，较高的左心耳电压也与患者卒中发生风险呈负相关[12]。

碎裂电位也是影响房颤患者卒中的因素，2015年对116例持续性房颤患者进行心内膜标测分析碎裂电位的增多与CHA2DS2-VASc评分升高密切相关[13]，提示碎裂电位与房颤患者的卒中风险相关。左心房低电压区和碎裂电位与左心房电重构相关，也能在一定程度上反映心房肌病变的程度，但这些研究均是术前标测所获得的信息，由于有创手术的限制，有关房颤术后电生理变化的研究甚少。

2 生物标志物

2.1 心肌损伤标志物

2012年RE-LY试验的亚组研究[14]发现房颤患者心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)升高与卒中风险的增加显著相关，高水平组(20.0～39.0 ng/L)比低水平组(<10.0 ng/L)卒中风险高1.99倍。同样，ARISTOTLE试验中Hijazi等[15]发现较高水平cTnI(>10.1 ng/L)比低水平cTnI(≤3.3 ng/L)使卒中或系统性栓塞风险提高1.98倍。这些研究均证实将心肌肌钙蛋白浓度与CHA2DS2-VASc评分整合后的新模型有更好的预测能力，在ARISTOTLE试验中，将CHA2DS2-VASc评分与高敏心肌肌钙蛋白I结合可增加对卒中和全身血栓风险的评估能力(C统计量:0.653 vs 0.629)[15]；在RE-LY试验[14]中，cTnI和N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)两种生物标志物的加入使CHA2DS2-VASc评分的卒中预测能力提升(C统计量:0.720 vs 0.679)；然而在2012年对245例房颤患者的横断面研究[16]中，尽管cTnI使CHA2DS2-VASc评分的卒中预测能力提升，但cTnI并不改变房颤患者的卒中危险分层。具有代表性的是Hijazi等[17]2016年提出ABC评分[包括年龄、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP) 和高敏心肌肌钙蛋白以及临床特征]，ABC评分应用8个NT-proBNP和6个cTnI的浓度区间进行分层，计算房颤患者1年或3年的卒中风险；同时Hijazi等[17]发现在1 400例外部验证队列中，ABC评分表现出比CHA2DS2-VASc评分更强的预测能力(C统计量:0.66 vs 0.58)，然而，遗憾的是，ABC评分的长期预测能力并不优于CHA2DS2-VASc评分，2020年ESC/EACTS[18]也明确指出生物标志物在进一步评估CHA2DS2-VASc评分为1分的女性患者的卒中风险时有较大收益，但在造成更多医疗成本的同时并无对应的效益，这对ABC等评分的应用造成极大的限制，这可能是研究者只应用生物标志物这一个维度的指标导致的。

2.2 心力衰竭生物标志物

BNP与NT-proBNP反映心脏压力或容量负荷。在对1 159例无心力衰竭的房颤患者的观察中，NT-proBNP水平较高的患者在规范抗凝治疗下的卒中发病率仍升高，且NT-proBNP升高是卒中的独立预测因子[19]。此外，RE-LY试验和ARISTOTLE试验的亚组分析表明，房颤患者NT-proBNP水平升高显著增加卒中或系统性栓塞风险[14，20]。在ABC评分中NT-proBNP也占据重要地位[21]。近来通过对436例心源性卒中患者的回顾分析发现，高水平BNP与左心房增大呈正相关，结合BNP/NT-proBNP可提高对卒中高危人群的识别能力，且比单独应用BNP和左心房直径有更好的预测能力[C统计量:0.822(联合使用) vs 0.791(BNP)vs 0.786(左心房直径)][22]。

2.3 炎症标志物

C反应蛋白和白介素-6(interleukin-6，IL-6)作为经典的标志物，在2020年PALSE评分的研究[4]中发现C反应蛋白水平在发生栓塞事件的房颤患者中较高。IL-6是由免疫细胞和血管内皮细胞等共同合成的炎症因子，在房颤患者血栓中的作用尚存争议。Conway等[23]对106例房颤患者和41例健康对照者的研究发现，卒中高危个体的IL-6和组织因子水平显著升高，提示IL-6可能与血栓前状态有关。然而2020年Aulin等[24]对ARISTOTLE试验和RE-LY试验队列进行分析发现，IL-6水平升高与卒中无相关性。

相较C反应蛋白和IL-6，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrolphil to lymphocyte ratio，NLR)和血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)在临床中更易获得。2015年在对981例房颤后首次卒中患者的队列研究[25]发现，NLR>3.15的患者较NLR≤1.71的患者卒中风险高1.55倍，提示NLR与卒中风险直接相关，此外，在CHA2DS2-VASc评分基础上加入NLR，能提高模型的预测能力(C统计量:0.635 vs 0.627)。近年一项对54例房颤患者的生物标志物与超声结果分析[26]中发现，PLR较低水平(PLR<88.16)与左心耳血流速度和左心房应变率下降有关。

总之，各类生物标志物在房颤患者的卒中预测中均体现出较大潜力，在以ABC评分为代表的新型评分中有较大的权重，其预测风险分层能力优于CHA2DS2-VASc评分[17]；亦或将上述标志物和CHA2DS2-VASc评分结合也体现出更好的预测能力[14-17，25]，提示生物标志物在房颤患者的卒中预测中有广泛的应用前景，为房颤患者提供更好的抗凝治疗决策支持。临床中各类生物标志物易受体内环境影响，一项包括940例房颤患者的外部验证研究[27]发现，加入生物标志物后CHA2DS2-VASc评分的预测能力并未显著增加，因此各类生化指标的应用尚有争议。

3 体表心电图

在体表心电图中，P波时限、电压、形态和位置以及V1导联P波终末电势(P-wave terminal force in lead V1，PTFV1)、P波离散度(P wave dispersion，PWD)均与心房传导异常密切相关。但由于P波振幅较小，尚无统一的测量方法，体表心电图的各项指标稳定性不高，且相关研究甚少，将体表心电图的相关指标与CHA2DS2-VASc评分结合也急需进一步研究，但不能忽视P波的改变在房颤及卒中病程进展中的重要作用，需更多P波改变与传统卒中危险因素交互分析的证据。

3.1 P波时限

P波时限的延长尤其是合并下壁导联双向P波改变被认为是高度房间传导阻滞(advanced interatrial block，A-IAB)的表现，A-IAB与左心房扩大密切相关[28]。2020年对10项A-IAB和卒中研究进行分析发现A-IAB使普通人群卒中风险增加约4.73倍[29]；2020年在既往无房颤的70岁以上结构性心脏病患者中发现A-IAB使卒中风险增加3.8倍，使房颤风险增加2.9倍[30]。A-IAB是否为额外的卒中风险，射频消融术是否会影响A-IAB患者的房内传导从而改善患者卒中风险尚不清楚。

3.2 PTFV1

PTFV1的增大提示心房传导延缓，反映心房电学重构程度。2017年，对10项PTFV1研究的荟萃分析[31]发现，在普通人中更高的PTFV1(>4 000 μv/ms)使卒中风险增加约1.18倍。McConkey等[32]在2021年对169例房颤患者的回顾性研究显示，异常PTFV1(>4 000 μv/ms)使左心耳血流速度降低(<40 cm/s)，风险增加约2.24倍，这些结果表明PTFV1延长提示左心房血栓或血栓前状态的风险。

3.3 PWD

PWD反映电冲动从窦房结传导至左心房的均一程度，由于心房纤维化等因素导致心房电重构在体表心电图表现为各导联P波时限的不同。有研究发现PWD增加与左心房面积正相关，与左心耳血流速度和左心耳射血分数负相关[33]，由于PWD计算的复杂性和测量差异，针对房颤患者PWD与卒中关系的研究开展有一定的挑战，研究局限于隐源性卒中患者的房颤筛查。值得一提的是，射频消融术中可实时观测到P波变化，P波改变可能有潜力成为消融终点的一部分，结合消融指数能否进一步降低术后卒中事件是未来需研究的热点。

4 总结与展望

心源性卒中本质是包括房颤的各种原因导致的心房功能降低，血流动力学改变造成的心房肌病变，导致血栓形成。随着心房心肌病概念的提出，由于心房不规则节律导致房颤患者卒中的观点受到挑战，尤其是心房节律监测队列中，不断发现房颤前的卒中事件，心房心肌病所致的房颤和卒中被认为是两种相对独立的结局。卒中风险应当根据心房心肌病的程度进行评估，而不是基于心房节律是否正常，然而，CHA2DS2-VASc评分对房颤及心房心肌病的关注不足。目前对房颤和心房心肌病的认识逐步深入，从以上生物标志物、心房影像学、结构和电重构几个维度来判断和识别心房肌病变，心房心肌病与房颤有共同的基质，目前认为可能是心源性卒中的根本原因[7]。因此对房颤患者，尤其是转律成功的患者，似乎应从心房心肌病变程度的角度进行卒中风险的重新评估。另外，由于单一指标的不稳定性，期待将不同维度指标相结合研究的深入和在此基础上卒中风险预测模型的建立。

利益冲突所有作者均表明在研究过程中未受到任何机构或厂商的影响，且无经济利益或其他关系造成的利益冲突