问天娇，李思颖，郑 颖，崔京霞，*

(1．河北医科大学第四医院药学部，河北 石家庄 050011；2．河北医科大学药学院，河北 石家庄 050011)

铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱成为目前临床肿瘤治疗中最常用的药物之一，据统计，在目前的化学疗法中，铂类抗肿瘤药物的使用率高达40%[1]。虽然铂类药物疗效很好，但它的临床应用还是被毒性较大、易产生耐药性以及血液循环时间短所限制，因此亟待开发新型铂类药物，以进一步提高其疗效及安全性。脂质体拥有生物相容性好、载药量高，药代动力学特征更优等特点，是铂类药物的理想递送载体。研究者们利用脂质体技术开发出新型铂类药物剂型，例如LNDPP、SPI-077、Lipoplatin、Lipoxal和LiPlaCis等。本文对铂类药物进行了简要介绍，综述了脂质体载体技术的特点和优势，分析了几种铂类药物脂质体处方的临床评价，并对未来铂类药物的递送研究进行了展望。

1 铂类药物简介

1.1 铂类药物发展历史

以铂类药物为基础的化疗是临床常见的肿瘤治疗方式。目前，美国FDA已批准的铂类化疗药物有3种：顺铂、卡铂和奥沙利铂。这些药物被广泛用于治疗各种癌症，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、睾丸癌和非霍奇金恶性淋巴肿瘤等[2]。顺铂在1978年被批准用于治疗睾丸癌和卵巢癌，其在治疗睾丸癌上的效果引人关注，它将治愈率从5%~10%提升至75%~80%[3]，伴随顺铂在临床方面的应用，二十世纪80年代人们开始研究以卡铂和奥沙利铂为代表的第二代、三代铂类化合物，卡铂与顺铂的抗瘤谱相似，但它的肾毒性比顺铂低很多，奥沙利铂则在治疗结直肠癌、胰腺癌和胃癌上有特殊疗效[4]。

1.2 铂类药物作用机制

铂类化疗的作用机制是通过损伤DNA致使细胞凋亡。顺铂在进入细胞后通过水解形成更具活性的一价铂和二价铂，具有更高活性的铂与生物靶点DNA上N7位的嘌呤碱基结合，导致第1、2条链内交联或第1、3条链内交联和少量的链间交联，这些加合物可以引起DNA双链的弯曲，并促进各种蛋白的结合，与蛋白质结合的DNA加合物会引起许多细胞反应，包括细胞周期阻滞、抑制DNA复制和转录过程以及细胞凋亡和坏死[5]。

1.3 铂类药物的不足及改进方向

铂类药物虽然抗瘤谱较广，但是也存在着一定的缺点。首先是严重的不良反应，比如神经毒性、血液学毒性、肝毒性、肾毒性等；其次铂类药物的血液循环时间相对较短，药物动力学效果不理想[6]；最后是其耐药性降低了药物的治疗效果。为了逆转顺铂的耐药性，国内外学者在多方面进行了尝试[7]，识别与耐药性有关的基因和蛋白质，并利用小分子抑制剂、RNA干扰或特定抗体使其沉默。目前铂类药物的研究热点致力于开发低毒、高效的新型铂类制剂，将铂类药物与新型药物递送技术相结合已成为新的发展方向[8]。

2 药物递送中的脂质体纳米载体

发展铂类药物的方法是通过使用纳米粒子药物递送技术改变铂类药物到达肿瘤部位的运送方式，癌症治疗中最关键的是传递抗肿瘤药物到达肿瘤区域，并且在正常组织中累积量最小，这种靶向传递在增加疗效的同时可以减少毒性。通常小分子药物不可能产生这种差异药物传递，但纳米载体递送可以通过增强渗透性和保留效应克服此类问题[9]。脂质体可以通过避免体内非靶向全身药物暴露来明显减少铂类药物的副作用，一旦聚集在肿瘤部位，脂质体就会促进药物进入靶细胞，甚至将药物定位于特定的细胞器。

脂质体是磷脂分散在水中形成，包封一部分水相的球形囊泡，其内部为一层或多层同心圆双层磷脂，直径从20 nm到几十微米不等。脂质体的理化特征如表面电荷、粒径和稳定性可依据磷脂成分调整。在脂质体制备过程中或改变制备参数之前，添加其他成分可以很容易地操纵脂质体的大小、电荷和表面特征，改变药物在系统循环中的半衰期和生物分布模式，从而改善其药代动力学特性[10]。

脂质体药物的疗效通过一些创新型策略有了很大提高，例如长循环脂质体、触发释放脂质体和配体靶向脂质体[11]。这些先进技术已经使几个脂质体处方进入市售阶段，例如AmBisome(注射用两性霉素B脂质体)、Doxil(盐酸多柔比星脂质体注射液)都是成功的先例，Doxil是美国FDA批准的第一个抗肿瘤脂质体，人体内研究中发现Doxil与多柔比星有截然不同的药代动力学特性，Doxil半衰期约为90 h，而多柔比星的初始分布半衰期仅为5 min，终点半衰期为20~48 h，Doxil在50 mg/m2剂量下的AUC(area under the curve)为多柔比星的300倍。后续大量研究证实，盐酸多柔比星脂质体显著提升了药物的生物利用度[12]。

3 铂类药物脂质体处方的临床评价

L-NDDP是Antigenics公司开发的顺式-二新癸酸根-反式-(1R，2R-环己二胺)合铂(NDDP)的脂质体剂型。临床前数据显示L-NDDP的生物分布与NDDP大不相同，铂会主要聚集在肺、脾和淋巴[13]。L-NDDP的Ⅰ期临床研究实行每4周进行一次静脉给药，其最大耐受剂量为312.5 mg/m2，剂量限制毒性为骨髓抑制，低剂量时为双室药代动力学模型，最大耐受剂量时为单室，说明药物饱和发生在网状内皮系统的器官中。Ⅱ期临床研究了难治性晚期结肠癌患者体内L-NDDP的抗肿瘤活性和耐受性，结果显示5.6%的患者有部分反应、16.7%病情稳定、7.8%病情发展。另外L-NDDP有良好的耐受性，在治疗过程中45%的患者可提升剂量至375 mg/m2[14]。研究中使用的非PEG化多层脂质体致使微粒聚集在肺部，这限制了L-NDDP的临床应用。为了避免粒子被网状内皮系统器官吸收，Mori等[15]制备出以PEG-磷脂酰乙醇胺修饰表面的NDDP脂质体，这种长循环NDDP脂质体在肿瘤部位的积累量为传统磷脂酰胆碱和胆固醇脂质体的3倍。在小鼠体内RIF-1模型中，可观察到PEG化NDDP脂质体可显著抑制肿瘤生长，这些结果进一步说明了长循环NDDP脂质体在肿瘤治疗方面的潜在应用。

SPI-077是一个空间稳定的顺铂长循环脂质体。与顺铂的线性消除二室药代动力学模型不同，SPI-077更符合非线性消除的单室药代动力学模型，小鼠体内半衰期约为16 h，而顺铂仅有0.24 h。除了有较长的血液循环时间外，SPI-077还显示出高于顺铂60倍的血浆AUC、3倍的血浆峰值水平、28倍的肿瘤AUC，且铂在肾脏的积累量远少于顺铂，在各种C26和Lewis肺肿瘤异种移植模型中SPI-077均展现出比顺铂游离药更好的疗效和耐受性[16]。SPI-077在Ⅰ期临床研究中给药剂量为420 mg/m2，血浆循环半衰期可长达(145±107)h，此处方在给药剂量为40~420 mg/m2时展示出良好的耐受性，副反应包括中度肠胃毒性和贫血以及肌无力。但是，SPI-077在一些无法实行手术的头颈部癌、晚期非小细胞肺癌、铂敏感复发型卵巢癌患者身上进行的二期临床研究中未产生显著的临床反应[17]，研究者认为SPI-077被运送到肿瘤部位后铂释放极其缓慢，导致其疗效低下，这也是限制其临床发展的主要原因。

Lipoplatin是另一种含顺铂的长循环脂质体处方，它由DSPC、胆固醇、DPPG和DSPE-mpeg组成[18]。Lipoplatin的处方与SPI-077比较有几处不同，首先，Lipoplatin的装载方法是基于顺铂与DPPG形成反向胶束，而SPI-077包封顺铂的方法是被动装载；第二，Lipoplatin采用阴离子脂质DPPG和中性磷脂DSPC，而SPI-077只采用中性磷脂；第三，Lipoplatin的药脂比大约是1∶10，但SPI-077的药脂比只有1∶70~1∶60。临床前研究显示，与顺铂游离药相比，Lipoplatin在小鼠和大鼠体内毒性降低，副反应减少，且在乳腺癌细胞MCF-7和前列腺癌细胞LNCaP的人类肿瘤异种移植模型中有更高的抗肿瘤活性[19]。几项Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究显示Lipoplatin可以持续地减少肾毒性、周围神经病变、耳毒性和神经毒性，并且与顺铂相比有相同甚至更好的疗效，病人体内研究发现Lipoplatin在实体肿瘤的积累量比相邻正常组织中高10~200倍。Ⅱ期临床研究显示，在与吉西他滨联合治疗晚期非小细胞肺癌时，Lipoplatin比顺铂毒性更低、疗效更加明显[20]。Lipoplatin目前已完成非小细胞肺癌的III期临床试验，作为NSCLC一线用药方案，且在一些Ⅱ、Ⅲ期恶性肿瘤中进行测试，包括胰腺癌、头颈癌、乳腺癌和胃癌，获得的初步疗效较为理想。

Lipoxal是一个装载奥沙利铂的脂质体处方。Ⅰ期临床研究中设计Lipoxal 6个给药剂量水平(100、150、200、250、300、350 mg/m2)，其中100~250 mg/m2剂量未观察到严重副反应，300~350 mg/m2剂量观察到轻度骨髓毒性、恶心、2~3级周围神经病变[21]。研究证明Lipoxal可减少多种奥沙利铂的副反应，包括骨髓毒性、肠胃毒性，并具有足够的抗肿瘤活性，进一步的临床试验证实Lipoxal比游离奥沙利铂有优势[22]。

LiPlaCis是第一个开发的分泌型磷脂酶A2(sPLA2)敏感脂质体顺铂制剂，其主要作用机制是通过分泌磷脂酶对顺铂进行水解，考虑到肿瘤组织会分泌大量的磷脂酶A2，人们预想在肿瘤组织中触发药物释放，试验发现，虽然LiPlaCis会被特定的磷脂酶A2分解，但并未降低肾毒性，且存在输液反应，导致该剂型的研究停止在Ⅰ期[23]。后期又有研究将奥沙利铂(L-OHP)配制成sPLA2敏感脂质体制剂[24]，试图通过调整脂质体中的胆固醇水平，以及根据膜流动性调整酶的特异性，从而改善治疗效果和减少副作用。结果表明，虽然脂质体载体可以提高铂类药物的抗肿瘤疗效，但sPLA2触发释放的治疗指数较窄，并且存在安全问题。因此，作为一种特殊剂型，sPLA2敏感铂类脂质体制剂要重新调整才能有更长远的发展。

脂质体作为药物载体在临床应用上具有长远的前景，吸引着更多研究人员去探索进一步提升铂类药物传递效率的可能。媒体已报道出多种新型制剂技术以及包封率更好、载药能力更高、靶向活性能力更强的递送系统，即使这些方式仍处于早期研究阶段，但对于今后新型药物的开发提供了重要的临床评价思路和参考。

4 总结及展望

近半个世纪以来，铂类化合物的临床研究已经取得了显著的抗癌效果。虽然铂类化合物有成千上百种，但临床前研究显示只有一小部分可以进入人体临床试验。充分发挥它们的疗效，同时减少不必要的副作用，扩大铂类药物的抗瘤谱，同时避免交叉耐药性，是铂类药物研究的重要目标。

在诸多铂类脂质体中，长循环脂质体靶向传递技术为铂类药物提供了一个有效提高药物疗效并且降低毒性的方法。脂质体药物通过增强通透性和保留效应“被动”积聚在肿瘤部位，并通过降低非特异性细胞毒性药物在正常组织中的分布来减少药物的副作用，这两个特征赋予脂质体药物更高的治愈率。其次脂质体制剂的主要优点是降低了全身毒性，例如将药物包封进脂质体可显著缓解由游离多柔比星引发的不可逆转的心脏毒性[25]。为了进一步增加药物的生物利用度，提升药物生物分布，载药脂质体会进一步被内在受体修饰，例如一些小分子、糖分子、抗体和抗体碎片等。

虽然脂质体在药物递送方面已取得巨大成功，但在平衡肿瘤组织高特异性与系统循环稳定性上仍存在一定的困难。药物从稳定的剂型(例如隐形脂质体)中释放相对较缓慢，亲水性药物释放是依赖于脂质体的降解，脂质体剂型可以在体内以降低疗效为代价来实现长时间系统循环和最小化疗副反应。我们需要积累更多的经验，以便在获得稳定的长循环时间和充分的药物释放动力学之间取得平衡，从而达到提高化疗效果的目的。因此，努力开发能够主动触发铂类药物释放的脂质体，对于推动脂质体药物递送技术的临床应用具有至关重要的意义。