血压变异性与心房颤动的研究进展

2022-11-27高丹陈晓平

心血管病学进展 2022年4期

高丹陈晓平

(四川大学华西医院心血管内科，四川成都 610041)

心房颤动(房颤)作为最常见的心律失常，具有高发病率及死亡率。高血压作为房颤的危险因素之一，占房颤病因的20%[1]。而血压变异性(blood pressure variability，BPV)作为独立于血压水平的危险因素，与全因死亡率、心血管疾病死亡率、冠状动脉硬化性心脏病和卒中风险相关[2]。近年来，多项研究表明BPV也可增加房颤风险。目前对BPV与房颤的研究缺乏系统性认识，现就BPV与房颤相关性进行综述。

1 BPV的定义及分类

BPV指血压在一定时间内的波动程度，与高血压靶器官损害及全因死亡率相关，是独立于血压水平之外的另一危险因素。根据时长可分为瞬时BPV(每搏间)、短期BPV(数分钟、数小时间)、中期BPV(数天间)和长期BPV(季节间)，其中短期BPV包括异常血压节律、晨峰等[3]；根据血压组成种类可分为收缩压BPV(systolic BPV，Sys-BPV)和舒张压BPV(diastolic BPV，Dia-BPV)；根据血压变异速度可分为高频变异、低频变异和极低频变异；根据血压变异原因可分为生理性变异、病理性变异和药物性变异。

2 BPV的测量方法及评测指标

不同BPV类型其测量方法及测评指标有所不同。瞬时BPV为连续血压测量，由高频段、低频段和极低频段评测。其中，高频段为0.15～0.50 Hz，反映迷走神经功能；低频段为0.05～0.15 Hz，反映交感神经功能[3-4]。短期BPV由24小时动态血压监测，除上述指标(高频段、低频段和极低频段)外，标准差(standard deviation，SD)、变异系数(coefficient of variation，CV)、独立于均值的血压变异系数(variation independent of the mean，VIM)、加权标准差(weighted standard deviation，wSD)和平均真实变异率(average real variability，ARV)等也可评测短期BPV；中期BPV为家庭血压测量，长期BPV为诊间血压测量[5]，均可由SD、CV、VIM和ARV等指标评测[3，5]。其中，SD和CV使用较为广泛，wSD作为SD的衍生指标，排除了夜间血压下降的影响，较SD更为准确[6]。

3 BPV的生理机制

不同因素作用的BPV类型不同，短期BPV由神经中枢、外周压力感受器、心肺反射功能、动脉壁弹性和体内激素(胰岛素、血管紧张素Ⅱ等)共同调节，受情绪、睡眠和运动等的影响，但以神经中枢及压力感受器调节为主。正常人群存在血压生理性变异，表现为24 h血压波动以“勺型血压”为特点，存在“双峰一谷”，6:00—10:00、16:00—20:00血压升高形成“双峰”，1:00—2:00血压下降形成“一谷”，且夜间血压下降占白天血压的10%～20%。当血压波动时，刺激低阈值感受器发放冲动，由有髓鞘神经纤维传入神经中枢，将血压稳定在正常范围，维持正常机体功能。当神经中枢及压力感受器功能受损时，BPV增高，24 h血压形态表现为“非勺型血压”“超勺型血压”，其夜间血压较白天血压分别下降<10%和>20%[4，7-8]。长期BPV受气候、抗高血压药的使用和日常生活行为等的影响[9-11]。夏季血压最低，冬季血压最高。周末与工作日血压存在显著差异。钙离子拮抗剂能够降低BPV，而血管紧张素转化酶抑制剂却能增加BPV。

当血压波动超过了机体调节能力时，BPV增大。高血压时，神经中枢敏感性降低，机体长期处于高血压状态引起压力感受器发生重调定，交感神经活性增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，并促进炎症因子释放，心脏及血管结构、功能改变，导致BPV增高[12-14]。

4 BPV与房颤风险

BPV作为心脑血管疾病的危险因素，独立于血压水平，被证明与房颤发生风险相关[8，15-16]。首先，房颤患者的BPV高于窦性心律患者。Olbers等[16]纳入了21例房颤患者和12例窦性心律患者，在桡动脉、肱动脉和升主动脉三个部位分别测量有创血压，发现房颤患者Sys-BPV和Dia-BPV均显著高于窦性心律患者。赵宏等[17]将原发性高血压患者分为房颤组及非房颤组，并发现房颤组24 h收缩压加权标准差(24 h systolic blood pressure weighted standard deviation，24hSBP-wSD)及24 h舒张压加权标准差(24 h diastolic blood pressure weighted standard deviation，24hDBP-wSD)均与非房颤组存在差异。

其次，在正常人群、原发性高血压和急性心肌梗死患者中，BPV均与房颤风险相关。Lee等[15]在2004—2010年纳入了8 063 922例非房颤受试者，根据BPV高低将研究人群按四分位值分为四组(Q1～Q4，其中Q4 BPV最高)，平均随访6.8年，发现无论SBP-Q4组还是DBP-Q4组，其房颤发病率均较Q1～Q3组高。且同时在SBP-Q4及DBP-Q4组的患者，其房颤发病率及风险最高。除BPV外，年龄、糖尿病和慢性肾脏疾病也可增加房颤风险。

在原发性高血压患者中，24hSBP-wSD和24hDBP-wSD为房颤独立危险因素[17]，而对于老年原发性高血压患者，仅24hSBP-wSD为新发房颤独立危险因素(HR=1.949，95%CI1.175～3.233，P=0.010)，24hDBP-wSD变异性在房颤组及非房颤组无显著差异[18-19]。Mahfouz等[20]发现即使在ST段抬高心肌梗死患者中，BPV仍为新发房颤的预测因素(OR=3.75，95%CI1.59～6.35，P<0.001)，且24hSBP-wSD和24hDBP-wSD较脉压预测价值更高[21]。

此外，通过降低BPV可降低房颤及靶器官损害风险。Kario等[22]使用替米沙坦/氨氯地平复方制剂显著降低了BPV，同时降低了房颤风险。因此，降低BPV对预防及治疗房颤具有重要意义，即使在正常人群，BPV控制也十分重要。

5 BPV引起房颤的机制

目前BPV引起房颤的机制尚不完全明确，推测可能与BPV增高引起心房结构、功能和血流动力学改变相关。

5.1 左心房结构改变

BPV增高可引起左心房结构改变。Cipollini等[23]纳入了167例未服用抗高血压药的高血压患者，使用左心房径线指数评估左心房大小，发现在调整了性别、年龄和体重指数(body mass index，BMI)等指标后，24 h Sys-BPV、Dia-BPV与左心房径线指数显著相关。Norioka等[24]单独分析了夜间BPV与房颤的相关性，发现夜间Sys-BPV、Dia-BPV与左心房容积增大显著相关(P<0.01)，且夜间Sys-BPV和Dia-BPV高的患者，左心房容积也更大。此外，左心室结构及功能改变也可促进左心房结构改变。多项研究表明Sys-BPV较高的患者，左心室质量指数更高，二尖瓣舒张早期峰值流速与舒张晚期峰值流速比值更低，局部应变能力更差。即使在血压控制良好的患者，Sys-BPV也与左心室质量及舒张功能障碍相关。左心室肥厚和舒张功能不全导致左心房压力增高，过度的心房后负荷引起心房肌细胞过度拉伸，导致心房收缩功能障碍、心肌细胞纤维化，且BPV增高可损伤血管壁，使血管内皮细胞功能及结构紊乱，引起动脉僵硬度增加，促进左心室收缩及舒张功能障碍，左心房压力增高[25-26]。

5.2 左心房功能改变

BPV增高与左心房功能、血流动力学改变相关。Tadic等[27]对164例未接受治疗的高血压患者进行了24 小时动态血压监测及超声心动图检查，将其分为正常体重组(BMI<25 kg/m2)、超重组(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)和肥胖组(BMI≥30 kg/m2)，发现肥胖患者白天、夜间及24 h BPV均较正常体重组高，且左心房体积也更大，同时观察到白天及夜间BPV与左心房最大容积及储存功能参数呈负相关。Lim等[28]研究发现左心房射血分数每降低1 SD个单位，房颤的风险增加1.9倍(95%CI1.53～2.38，P<0.001)，降低的左心房功能与增加房颤风险显著相关。左心房功能降低使得心房压力增高、变形和纤维化，继而发生结构及电重构，促进房颤发生。

5.3 动脉僵硬度增加

动脉硬化作为心血管疾病的重要危险因素，与心血管疾病的发病率及死亡率密切相关。Park等[26]研究发现晨间及夜间Sys-BPV、Dia-BPV均与动脉僵硬相关。过高的BPV所产生的剪切力损伤血管壁，引起局部血管壁发生炎症、动脉弹性纤维断裂、血管平滑肌细胞增生及胆固醇斑块沉积，使得动脉僵硬度增加。而动脉僵硬度的增加可进一步引起房颤。Chung等[29]利用Framingham风险评分将受试者分为低、中、高风险三组，发现在调整了心血管危险因素后，动脉僵硬度与房颤风险显著相关(OR1.685，95%CI1.908～2.588，P=0.017)，且在中危组及高危组中，动脉僵硬度与房颤风险相关性更高。

5.4 RAAS激活

Liu等[30]研究表明高血管紧张素Ⅱ组患者24 h Sys-BPV及白昼Sys-BPV较血管紧张素Ⅱ正常组高，且高血管紧张素Ⅱ及醛固酮为左心室肥厚的危险因素，提示房颤发生过程中存在RAAS的激活，且RAAS的激活与靶器官损害相关。另外，激活的RAAS又可进一步促进血压波动。Ozkayar等[31]使用ARV作为BPV的评测指标，尿血管紧张素原/尿肌酐(urinary angiotensinogen/urinary creatinine，UAGT/UCre)来反映局部肾脏RAAS活性，发现高UAGT/UCre组24 h Sys-BPV和Dia-BPV均高于UAGT/UCre水平较低组，且Log(UAGT/UCre)可独立预测BPV。RAAS激活可使成纤维细胞增生，心脏间质增多，引起左心房及心室纤维化，同时可促进动脉硬化、炎症因子释放，从而促进房颤发生发展[32]。

5.5 自主神经系统改变

交感神经及副交感神经激活或参与房颤的发生过程。Coulson等[14]发现在原发性高血压患者中肾上腺素与Sys-BPV具有相关性(r=0.490，P=0.02)。当肾上腺素能β1受体被激活时，钙内流增加，同时肌质网向胞质释放钙离子，发生钙超载，继而发生晚期后除极，而副交感神经则可通过毒蕈碱型受体影响钙离子及钾离子电流形成，使其电生理特性发生改变，产生折返或触发活动，引起房颤的发生[33]。

BPV引起房颤的机制复杂，涉及左心房结构重构、血流动力学改变、RAAS激活及炎症因子释放，其互相促进，形成恶性循环。RAAS激活可促进心肌细胞纤维化、炎症因子释放、左心室肥厚及动脉硬化，而动脉硬化可进一步促进左心室舒张功能及收缩功能下降，左心室功能下降及肥厚又可促进心房结构及功能改变。

6 BPV对房颤患者临床结局的影响

BPV不仅与房颤风险相关，与房颤患者不良事件的发生也息息相关[34-35]。Kodani等[35]对非瓣膜性房颤患者随访2年后发现BPV与血栓栓塞事件、大出血、全因死亡率显著相关。此外，Kamioka等[36]发现房颤复发组Sys-BPV及Dia-BPV较非复发组显著升高，且Sys-BPV>9.1和Dia-BPV>5.7为房颤复发的独立预测因子(P<0.05)，其中Sys-BPV受BMI及肾小球滤过率的影响，Dia-BPV受左心房容积影响。另外，脑卒中作为房颤的常见不良事件，其预后也受BPV影响。Sare等[37]发现高Sys-BPV、Dia-BPV与急性脑卒中患者神经功能损害相关，但房颤是否为高BPV患者发生脑卒中的原因，目前尚未明确。

7 BPV与房颤治疗

7.1 BPV控制与房颤风险

对于高血压患者，强化降压治疗与标准降压治疗相比，更容易降低房颤风险[38]。多项研究表明缬沙坦可降低BPV，且可抑制心肌细胞纤维化及钙离子浓度的增加，从而改善左心房电重构及结构重构[39-40]，但目前暂无BPV控制对房颤风险影响的研究，需进一步明确。

7.2 BPV与房颤抗凝治疗

抗凝治疗对预防房颤患者卒中的发生至关重要，研究证明BPV与房颤患者抗凝治疗具有相关性。Proietti等[34]根据Sys-BPV四分位值将房颤患者分为四组(the 1st，2nd，3rd，4th quartile)，发现Sys-BPV与治疗范围内时间及国际标准化比值呈负相关，且随着Sys-BPV增高，其与治疗范围内时间、国际标准化比值负相关性更强。此外，在随访过程中，位于第三及第四个四分位值的Sys-BPV与脑卒中及大出血的风险独立相关。