黄志华 罗勤 赵智慧 赵青 柳志红

(中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院，北京 100037)

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是机化的血栓长期阻塞肺动脉导致血流重新分布和肺微血管床重构的一种疾病，属于肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)的第四大类别，重症患者可以导致右心衰竭和死亡[1]。CTEPH的诊断标准为经过3个月规范抗凝治疗后，影像学证实肺动脉存在慢性血栓，且静息状态下右心导管测定的肺动脉平均压≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺动脉楔压≤15 mm Hg。传统观念普遍认为，CTEPH是急性肺血栓栓塞症(acute pulmonary thromboembolism，APTE)的远期并发症，即APTE的血栓未能及时完全溶解，反复发生血栓栓塞，血栓机化堵塞肺血管床，从而导致肺动脉压力升高。国际注册登记研究显示，75%的CTEPH患者存在APTE既往史[2]，说明仍有部分患者不存在APTE史；而对症状性APTE患者随访2年，CTEPH的发病率为0.5%～8.8%[3]，这提示APTE可能并非为CTEPH发生的唯一病因。现从以下方面详细阐述CTEPH发病机制的新进展，旨在为疾病诊治提供理论依据。

1 病理生理机制

1.1 高凝状态

凝血因子Ⅷ水平升高是CTEPH的危险因素，且与复发性血栓栓塞事件的发生有关[4]。常见的遗传性易栓症倾向，如Ⅴ因子Leiden点、凝血酶原基因、蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的突变，均可增加静脉血栓栓塞的发生风险，但其在CTEPH中的作用尚不明确。Wong等[5]仅在CTEPH高加索人亚组中发现凝血因子Ⅴ的Leiden突变增多。此外，抗磷脂抗体综合症、恶性肿瘤和非O型血等因素也都可能增加CTEPH血栓栓塞的风险。

1.2 纤维蛋白溶解障碍

纤维蛋白溶解(纤溶)是血栓分解的初始阶段，其依赖于受损的血管内皮、组织纤溶酶原和纤溶酶原激活物抑制剂-1之间的相互作用。CTEPH的纤溶障碍主要表现为纤溶受损和纤溶抵抗。纤溶酶原激活物抑制剂-1的过度表达促进胶原及其他胞外基质蛋白的蓄积，导致瘢痕组织的形成，并起到稳定血栓的作用[6]。Morris等[7]的研究表明CTEPH患者的纤维蛋白对纤溶酶介导的裂解具有抵抗作用。Miniati等[8]进一步研究发现，纤维蛋白原β链裂解在CTEPH患者中受损程度最为显著。此外，纤维蛋白原Aα链Thr312A1a等位基因参与了纤维蛋白原α-α链的交联，导致纤溶抵抗并增加CTEPH风险。

1.3 炎症机制

血管内皮可通过抑制凝血、血小板激活和白细胞黏附而维持血管稳态。病理性炎症能破坏该抑制机制，导致内皮功能障碍和肺血管重塑不良。研究表明，脑室-心房分流术、心脏起搏器感染和慢性骨髓炎等炎症因素均与CTEPH的发生相关[2]。C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白介素(interleukin，IL)-6、IL-8、IL-10、γ干扰素诱导蛋白-10、单核细胞趋化蛋白-1和基质金属蛋白酶-9等炎症因子在CTEPH患者血浆中明显升高[4]。γ干扰素诱导蛋白-10作为一种诱导成纤维细胞活化和迁移的趋化因子，能诱导纤维细胞增殖，在血栓不溶解和血管瘢痕组织形成中发挥着重要作用[9]。血小板内皮细胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)，能对炎症刺激作出反应并参与白细胞迁移到血栓的过程[10]。研究表明，PECAM-1缺陷小鼠模型具有更持久、体积更大的血栓；而CTEPH患者肺动脉内膜切除术(pulmonary endarterectomy，PEA)标本的PECAM-1表达也明显降低[11]。可见，血管炎症可引起内皮功能障碍而抑制纤溶和血管再生，增加血栓形成的风险。

1.4 血小板激活

甲状腺激素替代治疗和脾切除术等血小板激活状态已被认为是CTEPH的危险因素，这提示肺循环中血小板的持续活化和聚集是CTEPH发生的潜在机制[2]。血小板激活标志物P选择素在CTEPH患者中高度表达，易导致血小板的自发聚集[12]。血小板激活还可直接导致肺血管内皮障碍。神经前体细胞表达的发育性下调基因9支架蛋白是一种低氧诱导因子-1α上调介质，能调节肺血管内皮的病理性胶原沉积，其可通过与血小板P选择素结合促进肺循环内血小板和内皮细胞的黏附，从而增加血栓形成的可能性。CTEPH患者血浆和肺动脉内皮细胞中的神经前体细胞表达的发育性下调基因9的高表达，间接提示了局部缺氧可能是管腔持续性血栓形成的潜在机制[13]。

1.5 原位血栓形成

约25%和44%的CTEPH患者无APTE或深静脉血栓病史[2]。这类患者可能具有临床隐匿性APTE，或合并原发性肺动脉原位血栓形成，从而导致慢性血管阻塞和PH形成。CTEPH与APTE血栓在病理方面存在显著差异，前者主要为机化血栓，同时伴有再通区域、新血管生成、慢性炎症以及原位新鲜血栓的形成。CTEPH原位血栓形成的潜在致病性细胞如下所述。

1.5.1 内皮细胞

CTEPH内皮细胞在钙稳态方面与对照组细胞有明显差异，如血小板因子4、Ⅰ型胶原和趋化因子10等血管抑制因子显著升高[14]。转录组学研究也证实了炎症、血栓形成和纤维化相关基因在CTEPH内皮细胞的表达显著上调，如转化生长因子-β通路基因[15]。研究[16]报道，CTEPH患者血浆内皮微粒含量显著高于正常对照组，其能促进细胞存活和血管生成，提示可能对内皮细胞起保护作用，但并不清楚其是否能促进肺血管内皮细胞的异常增殖而增加CTEPH血栓形成风险。

1.5.2 肌成纤维细胞

在CTEPH近端血管重塑中，平滑肌和内皮细胞均发生了增殖和迁移反应。CTEPH血栓包含了肌成纤维细胞，表现为过度增殖、侵袭性和锚定非依赖性生长，致使内皮细胞功能障碍并向间充质表型转化。CTEPH血栓还有其他增殖表型，如多能间充质、成骨分化祖细胞和其他有利于新生内膜形成的肌成纤维样细胞[4]。肺动脉内皮细胞还可通过分泌多种血管活性物质促进内皮细胞和平滑肌细胞增殖，是PH发生的重要机制之一。

1.5.3 炎症细胞

Quarck等[17]研究发现，CTEPH血栓中包含多种炎症细胞，如B和T淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。不同类型病变，如新生内膜、血栓性、再通和动脉粥样硬化等，均与不同类型的炎症细胞有关。巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞主要出现于动脉粥样硬化和血栓性病变，而血管再生可见于所有上述病变。在CTEPH晚期，全身炎症反应增强，局部炎性细胞也浸润明显，提示炎症和血管再生可促进CTEPH的发生。

1.6 肺微血管病变

CTEPH的肺血管病变包括肺动脉近端机化血栓的机械性阻塞和远端的微血管病变[18]。后者病理表现近似于特发性肺动脉高压，为肺细小动脉、间隔静脉增粗肥厚以及丛状病变[18]。当出现下列情况时，应怀疑肺微血管病变在CTEPH进展中起着主导作用：(1)肺动脉中央血管阻塞程度和PH程度相关性较差；(2)无反复发作的血栓栓塞或成功行PEA术后，PH仍持续进展；(3)血管窃血现象：PEA术后肺血流从未阻塞区域向行内膜剥脱术的血管区域重新分布；(4)肺通气灌注扫描缺损不明显，但肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)极高。此外，来自肺动脉闭塞下游的体动脉侧支的供血，进一步加重了肺微血管重构，导致PVR进行性升高。内皮素-1和IL-6基因在非堵塞段区的高表达，提示CTEPH微血管病变涉及了血管活性、增殖性和炎症信号的参与。在无PEA手术指征或术后持续PH的CTEPH患者中，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱可显著改善其临床表现和血流动力学，说明一氧化氮-环鸟苷酸途径参与了CTEPH微血管病变的病理生理学过程。

2 CTEPH的治疗

CTEPH的治疗包括基础、手术、介入及药物治疗。基础治疗包括长期抗凝治疗、家庭氧疗、利尿和康复治疗。PEA通过移除肺动脉内的血栓和机化的内膜恢复肺灌注，术后血流动力学和活动耐量趋于正常，部分患者能达到治愈，是目前治疗CTEPH最有效的方法。对于不适宜PEA手术或术后存在持续性PH的患者，可考虑球囊肺动脉成形术(pulmonary balloon angioplasty，BPA)介入治疗和/或靶向药物治疗[19]。因CTEPH肺微血管病变的病理特点与特发性肺动脉高压非常相似，目前已有大量在内皮素-1、一氧化氮和前列环素等途径中进行的CTEPH靶向药物研究。现重点介绍靶向药物在CTEPH中的研究和应用现状。

鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱和前列环素类似物曲前列尼尔是美国食品药品管理局目前批准的CTEPH治疗药物。CHEST-1研究[20]纳入了261例无法行PEA或PEA后存在持续性PH的CTEPH患者，与对照组相比，利奥西呱组6分钟步行距离(6-minute walk distance，6MWD)显著增加，PVR显著降低，且无明显不良事件发生。CHEST-2[21]的长期随访也证实了这一结果。RIVER研究[22]则发现，利奥西呱治疗1年后，CTEPH患者三尖瓣环收缩期位移、右心室面积变化分数等右心功能指标均得到改善。前列环素类药物亦可改善血流动力学、运动耐量和心功能分级[23]。

其他PH靶向药物在CTEPH治疗中也有相关的研究，但目前仍处于超适应证的应用范畴。在BENEFiT随机对照试验[24]中，内皮素受体拮抗剂波生坦可以改善PVR和心脏指数。MERIT-1研究[25]表明，马昔腾坦可使CTEPH患者PVR降低27%，并可提高6MWD。AMBER-1研究[26]则证实了安利生坦在6WMD、血浆N末端脑钠肽前体水平和PVR中的获益。

在靶向药物联合治疗方面，内皮素受体拮抗剂联合磷酸二酯酶-5抑制剂或利奥西呱，均能显著改善CTEPH患者的心功能分级、6MWD、平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)和PVR[27]。靶向药物和BPA均能显著改善6MWD、mPAP和PVR，但BPA疗效更为显著[28]。关于靶向药物是否应作为PEA或BPA的桥接治疗，有研究[29]对36例拟行BPA的CTEPH患者提前给予口服利奥西呱治疗3个月，结果显示利奥西呱在治疗初期可明显改善心功能分级、mPAP和PVR，而BPA后这些指标进一步改善。最新研究[30]也表明，在服用利奥西呱6个月后，BPA可进一步改善心排血量和PVR。综上，对于严重血流动力学不稳定的CTEPH患者，在PEA或BPA前应用靶向药物，可能会部分改善患者心功能、增加PEA或BPA耐受性并降低其风险，但不推荐因需使用靶向药物而延误PEA或BPA的治疗。

3 结语

CTEPH是多个因素相互作用的结果，如高凝状态、纤溶障碍、炎症、血小板激活、原位血栓形成和微血管病变等，其可能不完全是APTE的远期并发症，不同患者发展到CTEPH的机制也不尽相同。对于无法手术及术后残留PH的患者，如何灵活应用靶向药物和BPA，则需要更大规模的长期随访试验来提供更多的循证医学证据。随着基础和临床研究的深入，CTEPH患者的预后可望进一步改善。