刘晓莉

天津医科大学总医院滨海医院儿科，天津市 300480

热性惊厥(Febile convusions,FC或Febile seizures,FS)也称高热惊厥，是小儿时期最常见的惊厥类型之一，也是导致儿童住院治疗的常见病因。1980年，美国国家卫生研究院将FC定义为：“3个月～3岁发生的惊厥，伴有发热但无颅内感染等特定原因，凡是过去发生过无热惊厥者，其伴有发热的惊厥应排除在热性惊厥之外。本病应与癫痫相鉴别，后者以反复发生的无热惊厥为特征”。在国际抗癫痫联盟分类和术语委员会的报告(2005—2009 年)中，将其归类为伴癫痫样发作，但习惯上不诊断为癫痫的一个类型[1]。在2016年发表的《热性惊厥诊断治疗与管理专家共识》中，中华医学会儿科学分会神经学组将FC定义为：“一次热程中(肛温≥ 38.5℃，腋温≥ 38℃)出现的惊厥发作，无中枢神经系统感染证据及导致惊厥的其他原因，既往也没有无热惊厥史[2]”。FC的发病率在不同的国家、种族和地区间均存在差异。在现有的研究资料中发现，欧洲和美国的发病率为2%～5%，日本发病率在6%～9%，印度5%～10%，而关岛的发病率高达14%。男孩∶女孩的比例大概在1.6∶1[3]。国内学者研究所在医院儿科1997年1月—2000年7月间14 546名住院患儿，其中热性惊厥发病率为3.35%[4]。但由于目前所能检索到的关于发病率的研究资料不足，尚缺乏不同地区、不同种族的大样本的调查结果。FC患儿大多预后良好，但若反复发作或呈持续状态，亦可能导致不可逆的脑损伤，引起癫痫、智力低下等神经系统后遗症，给患儿生活、学习及其家庭造成不良影响。研究发现FC的发生发展与多种因素有关，但其具体发病机制目前尚未清楚。本文现就其目前已经发现的病因学做一综述。

1 遗传因素

临床研究和遗传学研究均证实FC发病具有显著的遗传倾向。研究表明，FC患儿中，31%～43%有家族性热性惊厥史，6.6%有癫痫家族史。单卵双胎儿共同患热性惊厥的概率要高于双卵双胎儿，父母均有热性惊厥病史的患儿比父母中仅一方有热性惊厥病史的患儿发生热性惊厥的可能性要大[5]。Mogens Vestergaard等[6]学者在丹麦进行了一项随访研究，研究人群包括了10 224名有FC患儿的弟弟妹妹，以及21 218名从未因FC入院治疗患儿的弟弟妹妹。结果发现如果前一个孩子有FC，父母中任何一方如果改变了伴侣，下一个孩子发生FC的风险就会降低。与全同胞相比，同父异母同胞FC的危险比(HR)为0.6，同母异父同胞为0.7。相反，如果前一个孩子没有FC史，伴侣的改变会导致风险比的轻微增加(在同父异母兄弟姐妹中为1.2，在同母异父兄弟姐妹中为1.3)。其次，发生FC的风险与哥哥姐姐因FC而住院的人数密切相关，那些哥哥姐姐曾住院≥3次的孩子的风险会增加一倍。第三，无论有无家族史，FC的风险均随胎龄、出生体重和出生体重比的降低而增加。目前经热性惊厥多病例家系分析发现，FC的遗传方式具有异质性，多基因遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传等多种遗传方式国内外均有报道。通过对不同地区、不同种族的家族性热性惊厥家系进行相关基因定位，迄今为止，已有FEB1(8q13-q21)，FEB2(119p13.3)，FEB3 (2q23-q24)，FEB4 (5q14-q15)，FEB5 (6q22-q24)，FEB6(18p11.2)，FEB7(21q22)，FEB8(5q34)，FEB9(3p24.2-p23)，FEB10(3q26.2-q26.33)及FEB11(8q13.2)等多个易感基因座或致病基因被相继报道[7]。

2 基因

2.1 离子通道基因 FC的发生还可能与编码离子通道的基因发生突变，引起离子通道的功能异常有关。(1)电压门控钠离子通道基因突变：电生理研究显示钠离子通道负责启动和传播神经元的动作电位，其基因突变可引起神经元的兴奋性增高，从而导致惊厥的发生。α亚基、β1亚基和β2亚基是构成神经元电压门控性钠通道的三个亚基，其中编码α亚基的SCN1A基因被发现与多种癫痫相关疾病有关，包括相对轻型的FC到更严重的Dravet综合征。国内学者郭嘉诚等[8]进行了一项针对国内8个家族性热性惊厥家系的临床研究，研究中采集了先证者和部分家系成员的血液标本，然后对所有先证者的SCN1A基因编码的26 个外显子以及其上下游侧翼序列至少50 个以上的碱基进行了PCR扩增，并测序。同时选取了200 例同年龄正常对照者进行验证。结果发现SCN1A基因突变与家族性热性惊厥的发病有关。(2)电压门控性钾离子通道基因突变：目前已经在良性家族性新生儿惊厥的患儿中发现存在钾离子通道KCNQ2和KCNQ3基因突变，这两种基因与调节中枢神经系统电兴奋性的M电流有关。然而，Chou等[9]的研究发现并未提示KCNQ2基因突变与台湾儿童FC的发病有关。Ding 等[10]在中国南方一汉族全面性癫痫伴热性惊厥附加症(Generalized epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)的家系中发现存在钾离子通道KCNAB3基因突变，但该基因突变未见在FC相关研究中报道。因此钾离子通道基因突变与FC二者间的关系尚需进一步临床研究来证实。(3)配体门控氯离子通道基因：氯离子通道调节突触抑制，它的基因突变会改变神经元的兴奋性。在GEFS+的家族中目前已经发现GABRG2 (A型GABA受体γ亚基基因)和GABRD(A型GABA受体δ亚基基因)存在突变。杨宇等[11]在一项针对国内复杂性热性惊厥的研究中发现，在120例复杂性热性惊厥的患儿中5例有GABRG2基因突变，6例有GABRD基因突变，且GABRD发生率高于正常对照组(P<0.05)。但Nakayama等[12]在2003年发表了一篇对94名不相关的日本FC患者进行系统突变研究的文章，研究结果表明GABRG2的基因组变异不太可能在日本人群FC的病因学中发挥重要作用。因此，离子通道基因突变与FC的发生之间或许还存在种族、地区间的差异。

2.2 其他基因 此外白介素1β(Interleukin 1β，IL-1β)基因[13]、地中海热 (Mediterranean fever，MEFV)基因、Srp9等基因也被相继发现与FC有关。相信随着医学技术的不断进步，将有更多的与FC相关的基因会被发现。

3 年龄

FC发病呈现明显的年龄依赖性，常见于2个月～5岁儿童，90%左右在6个月～3岁起病，6岁以后起病者罕见，1～2岁为其发病高峰年龄，5岁后多数不再发作。FC在脑发育接近完善的年龄段以及脑发育极不成熟的新生儿期都罕见发生，考虑可能与这一年龄段的儿童神经系统发育尚不成熟，神经细胞结构简单，皮层分化不全，髓鞘未完全形成有关。

4 海马病变

目前研究发现FC与海马病变有一定关系。动物实验发现FC可导致海马CA1、CA3区神经元缺失和胶质增生，海马神经元Cx36蛋白表达明显降低[14]。部分FC病例亦可见海马体积的改变。国内学者研究发现FC发作后急性期海马体积增大，但复杂性FC和单纯性FC患儿急性期海马体积改变无明显差异[15]。热性惊厥持续状态可能导致海马硬化及损伤，海马硬化可能会增加发生颞叶癫痫的风险性。但由于研究例数较少及研究时间尚短，需结合大样本及增加随访时间进一步评估二者的关系。

5 电解质与微量元素

研究发现，FC发生时患儿血中存在电解质、微量元素异常。钠离子、钾离子都是人体内重要的阳离子，在保持神经肌肉的正常应激性方面都发挥着重要的作用。而氯离子作为生物体内含量最丰富的阴离子，也参与机体的多种生物功能。叶志雄等[16]选取在作者医院收治的30例FC患儿为惊厥组，另选取30例高热无惊厥的同龄患儿作为高热组，30例体检健康的同龄儿童作为对照组。研究FC与血电解质之间的关系。结果发现，惊厥组惊厥期的血清钠浓度同高热组的高热期及对照组比较明显降低(P<0.05)；惊厥组惊厥期的血清钾、钙浓度虽与高热组高热期比较无明显差异(P>0.05)，但均显著低于对照组(P<0.05)；三组血清氯比较均无明显差异(P>0.05)。张凤兰等[17]选择了156例FC患儿作为观察组,并选取150例同期上呼吸道感染等原因导致发热无惊厥小儿临床资料作为对照组，分析血电解质变化与惊厥间的关系。结果发现FC观察组中有61.5%的患儿血钠低于正常。31.4%的患儿血钙低于正常，且降低比例均高于对照组(P<0.05)。说明发生FC时存在电解质异常，但二者间的因果关系还需进一步研究来证实。铁是人体必需的微量元素，参与全身代谢。铁缺乏或缺铁性贫血可影响人的智能及行为发育，造成神经系统发育异常、髓鞘形成受损，容易使神经兴奋泛化，导致惊厥发生。研究发现缺铁性贫血是婴幼儿及学龄前儿童发生FC的危险因素之一[18]，缺铁可以增加发生FC的风险性。锌也是人体必需的微量元素之一，它在保障胸腺发育、促进细胞免疫功能及提高机体免疫力方面发挥着重要的作用。研究发现在FC病例组患儿中血清锌水平明显低于对照组[19]。缺锌可导致FC发生的风险增加。其他微量元素是否也与FC的发生有关尚需深入研究来证明。

6 发热

发热是引起FC的前提，许多FC发生于发热性疾病的初期，而另一些则在发热过程中。没有证据证明在体温升高的速度与体温升高的峰值之间谁在FC中起了更重要的作用，但后者与复发有关，低热惊厥患儿今后再发的风险性更高。研究发现服用退热药物并不能降低发生FC的风险性[20]，所以或许并不是发热本身诱发了惊厥，二者间的关系尚需进一步研究。

7 疫苗

国外研究发现接种麻疹、腮腺炎、风疹等疫苗会使儿童发生FC的风险性增加1.5～3倍，发病高峰通常发生在注射疫苗后1～2周。而接种白喉—百白破—破伤风三联疫苗(Diphtheria-tetanus-whole cell pertussis，DTP)1～3d内，儿童发生FC的危险性会增加4倍[21]。儿童接种麻疹—风疹—腮腺炎—水痘四联疫苗(Measles-mumps-rubella-varicella，MMRV)后引起FC风险性要高于将麻疹—风疹—腮腺炎三联疫苗(Measles，Mumps and Rubella，MMR)和水痘疫苗分开接种者[22]。Gvozdenovic等[23]研究发现给没有热性惊厥史的儿童接种MMRV四联疫苗发生FC的风险性会降低，对有热性惊厥个人史或家族史的儿童将MMR三联疫苗和水痘疫苗分开接种会降低发生FC的风险性。 Lee等[24]报道了1个12月龄的女孩，因为双侧听力丧失在全麻下进行耳蜗植入术，术后在PACU等候苏醒的40min后发生了全身性强直痉挛发作(当时体温超过38.0℃)。这个孩子既往无惊厥病史及家族史，但是术前1周曾接种了MMR。

除以上常见疫苗外，其他疫苗如流感疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、流行性乙脑疫苗、狂犬疫苗等均有引起FC的相关报道，因此接种疫苗尤其是联合疫苗可能是引起FC的原因之一。

但是FC是因接种疫苗后发热或免疫状态改变所致，并非疫苗对脑的刺激或损伤所致，不是疫苗诱发的FC，无论其频率或远期预后，均与其他发热疾病所致FC无差异[25]。

8 感染

FC的发病年龄恰好是儿童感染的好发年龄，婴幼儿时期由于免疫系统发育不完善，易患感染性疾病，感染引起发热、免疫及神经内分泌改变，容易诱发惊厥发生。上呼吸道感染是引起3个月～3岁儿童初次FC发生的最常见原因。出疹性疾病、急性中耳炎、肺炎、病毒性肠炎、手足口病等与FC的发生亦相关。在引起FC的病原体中，病毒较细菌更多见。在美国，2岁以内热性惊厥患儿中有近1/3与人类疱疹病毒6(HHV6)感染有关，泰国一项研究发现在3个月～3岁初次FC患儿中有大约8.5%与HHV6感染有关[26]。Houshmandi等[27]在针对伊朗南部Bandar Abbas儿童医院FC住院患儿的研究中发现2岁之前由于HHV6感染引起的FC可高达76.3%。张冬青等[28]对75例首次发生FC的患儿进行HHV6检测，结果有26例感染HHV6，首次FC合并HHV6感染患儿丛集性发作、持续性发作、部分性发作和发作后麻痹出现的频率明显高于未感染者。<1岁的感染HHV6的首次热性惊厥患儿非典型发作出现的频率明显高于同年龄组的未感染患儿。以上均提示HHV6感染与婴幼儿首次热性惊厥发作密切相关。其他与FC有关的病毒还有流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、轮状病毒等。王鑫等[29]在针对2017年11月—2018年2月收治的102例年龄在6个月～5岁的FC研究对象中发现流感病毒 A感染42 例(41.18%)，流感病毒B感染13例(12.75%)，呼吸道合胞病毒感染7 例 (6.86%)，腺病毒感染4 例(3.92%)。杨艳娥等[30]研究了2015年9月—2017年3月在作者医院收治的134例年龄在6个月～5岁的FC患儿及100例同期6个月～5岁发热未发生惊厥的患儿作为对照。结果发现：在6个月～2岁的患儿中FC组单纯疱疹病毒6 (31.65%)、流感病毒 A(27.85%)的感染率明显高于对照组(22.41%、17.24%)，差异有统计学意义(P<0.05)。说明引起FC的病毒可能与地域、季节、年龄等因素有关，尚需深入研究来进一步证实。

综上所述，FC是小儿时期最常见的惊厥性疾病，其病因复杂，发生发展与多种因素有关，但其具体病因及发病机制仍需进一步研究来发现。