赵 倩，陈还珍

在全球范围内，心血管疾病仍是死亡和致残的主要原因。尽管在治疗上取得了显著成效，但心血管风险仍未得到很好控制。有许多研究证明了炎症和氧化应激反应在心血管疾病的发生、发展中发挥作用，同时发现一些炎症生物标志物在心血管疾病的诊断、治疗、预后中的重要性。髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)是一种血红素过氧化物酶，储存在中性粒细胞和单核细胞的嗜天青颗粒中，在炎症过程中释放到细胞外[1]，在心血管疾病发生和发展中起着重要作用。有研究报道血浆MPO水平升高与心血管疾病不良预后及死亡风险增加有关。因此，MPO被认为是多种心血管疾病风险分层的生物标志物，也可能成为心血管保护的潜在目标。

1 MPO的结构与功能

MPO是血红素过氧化酶超家族的一员，是一种146 kDa糖基化同二聚体蛋白，由两个单体组成，每个单体由14.5 kDa的轻链和58.5 kDa的重糖基化链组成，其中，包含1个辅血红素衍生物和酶促反应所必需的钙结合位点[2]。由位于17号染色体上的一个基因编码，其主要翻译产物是一个单一的蛋白质，该蛋白质经过N-连接的糖基化作用产生1个92 kDa糖蛋白[3]。这种前MPO蛋白经过蛋白水解修饰，产生了成熟的MPO蛋白。这种成熟的MPO储存在中性粒细胞和单核细胞的嗜天青颗粒中，在炎症过程中释放到细胞外[1]。除了这些炎症细胞类型，在神经元和内皮细胞中也观察到了MPO的表达[3]。

活化的中性粒细胞、单核细胞等在炎症部位释放MPO，利用过氧化氢(H2O2)氧化底物，如卤化物(Cl-、Br-)和类卤化物如硫氰酸盐(SCN-)，生成次卤酸、次氯酸(HOCl-)、次溴酸(HOBr-)和次硫氰酸(HOSCN)[2]。这些都是强氧化剂，在正常情况下对某些微生物有杀伤力，并在免疫系统中发挥重要作用。然而，这些氧化剂的过量或不正常的生成会导致宿主细胞损伤并导致多种疾病。

MPO通过形成大量的反应性氧化剂和扩散性自由基，能够通过脂蛋白过氧化作用、清除一氧化氮和抑制一氧化氮合酶而导致组织氧化损伤[4]，并随后导致动脉粥样硬化形成、斑块易损性、内皮功能障碍、冠状动脉痉挛和心室重塑等[5-6]。这些途径有助于冠状动脉疾病、心力衰竭和高血压等心血管疾病的发展。

2 MPO在心血管疾病中的作用

2.1 MPO与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一种慢性疾病，也是一种全身性疾病，临床常见的是冠状动脉粥样硬化。MPO通过氧化低密度脂蛋白，修饰高密度脂蛋白，促进内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块破裂在动脉粥样硬化的发病机制中起重要作用。自从Teng等[1]报道在动脉粥样硬化斑块中发现MPO以来，MPO已被证明参与了动脉粥样硬化的发展和进展。Sugiyama等[7]证明，在易损和破裂的斑块中发现大量含MPO的巨噬细胞，而在动脉粥样硬化的早期阶段仅含有少量的MPO或MPO阴性巨噬细胞。许多研究表明，MPO能够预测冠心病的风险、斑块稳定性和不良心血管事件。一项对部分或完全MPO缺乏的受试者进行的基因研究显示，MPO表达的缺乏显著降低了患心血管疾病的风险[8]。在MONICA/KORA研究中，平均10.8年的随访中，测定了333例冠心病病人和1 727例非冠心病病人的血清MPO水平，发现MPO的升高与冠心病发病风险的增加独立相关[9]。对1 895例择期行冠状动脉造影术的病人进行3年随访研究，观察到MPO水平的升高与主要不良事件(包括死亡、心肌梗死和脑卒中)的发生率显著相关。表明MPO可以作为冠心病稳定病人不良事件的预后指标[10]。最近的一项研究中，分别测定112例冠心病病人和112名健康受试者的MPO水平，结果显示，血浆MPO升高水平与冠心病的严重程度和动脉粥样硬化的风险直接相关，可有效预测冠心病，对病人病情判断和改善预后具有重要的临床意义[11]。

2.2 MPO与急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS) ACS是一种常见的发病率高、死亡率高的疾病，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。在ACS中，氧化应激和炎症在冠状动脉斑块的不稳定中发挥重要作用[12]。MPO有助于ACS的早期诊断以及从胸痛病人中识别ACS病人。

为了在胸痛病人中识别ACS，研究人员测定了发病6 h内血浆MPO、心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平，结果发现，在非ACS病人中，MPO和cTnI均显著降低，而在肌钙蛋白阴性的ACS病人中观察到较高的MPO水平，这些病人在6 h后肌钙蛋白变为阳性，表明联合应用MPO和cTnI比单独应用cTnI检测ACS更敏感[13]。在另一项研究中，连续测定胸痛病人入院时和入院后6 h MPO水平，结果发现，根据MPO水平可在胸痛病人中区分ACS病人和非ACS病人[14]。也可以从ACS中鉴别急性心肌梗死病人和心绞痛病人，并预测其住院期间并发症的发生[12]。选取ACS病人32例、稳定型心绞痛病人30例和健康者30名分别测定血浆MPO水平，通过冠状动脉造影检查评估冠状动脉狭窄程度和病变血管支数[15]，结果显示，随着病人冠状动脉斑块不稳定性及冠状动脉狭窄程度的加重，血浆MPO水平显著升高。然而，并非所有的研究都是积极的，也有研究显示MPO水平与ACS的临床结果没有相关性[16-17]。

2.3 MPO与心力衰竭 心力衰竭是各类心脏疾病发展的终末阶段，死亡率和再住院率一直居高不下，因此，了解其病因和确定预后标志对于有效的治疗策略至关重要。早在20世纪30年代末，研究者就观察到全身炎症和心力衰竭严重程度之间的联系。而后越来越多的数据支持炎症和氧化应激在心力衰竭病理生理中的作用[18]。因此，各种炎症生物标志物可用于预测急性和慢性心力衰竭病人的预后。

在慢性心力衰竭中，Tang等[19]研究测定了105例无心力衰竭病人(对照组)和102例慢性收缩性心力衰竭病人的血浆MPO水平，与对照组相比，心力衰竭病人MPO水平升高，且血浆MPO水平随着纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级的增加而升高，并与血浆B型利钠肽(BNP)水平相关。对140例慢性收缩性心力衰竭病人进行血浆MPO水平、超声心动图指标以及长期临床结果之间的相关性研究，发现血浆MPO水平越高，左室舒张功能受损和右心室收缩功能障碍的可能性越大，不良临床事件的风险也越大[20]。类似地，有研究对136例慢性收缩性心力衰竭病人平均随访34个月，发现MPO可作为临床不良事件的独立预测因子[21]。最近的一项研究中，对86例急性心力衰竭[射血分数(EF)≥45%]后4～8周的病人和46名健康对照者平均随访579 d，发现心力衰竭病人与对照组相比有更高的MPO水平，并指出MPO与心力衰竭的血管功能障碍和预后相关[22]。

在急性心力衰竭中，MPO的诊断和预后意义仍有争议。在412例出现呼吸困难病人的研究中，急性心力衰竭病人和非急性心力衰竭病人血浆MPO水平差异无统计学意义，血浆MPO水平与这些病人的1年死亡率无关[23]。相比之下，一项更大规模的研究表明，血浆MPO水平独立预测了急性心力衰竭病人的1年死亡率[24]。MPO在急性心力衰竭病人中的应用仍不清楚，尚待确定。

2.4 MPO与高血压 高血压是心血管疾病的主要危险因素，是全球死亡的主要原因之一[25]。由于高血压很多时候是无症状的，导致许多高血压病人未能及时诊治，最终因各种并发症而过早死亡。因此，找到一种方法及时筛查高血压风险病人尤为重要。

越来越多的研究显示，高血压与免疫及炎症反应相关[26]。测量219名健康孕妇、130例妊娠期高血压病人和143例先兆子痫病人的血浆MPO水平和活性，发现与健康孕妇相比，先兆子痫组病人MPO水平较高，且未接受高血压治疗的先兆子痫和妊娠期高血压病人均表现出较高的MPO水平和活性[27]。此外，高血压药物的应用降低了MPO水平，表明这些药物可能对机体有保护作用。另一项研究中，选取子痫前期和正常孕妇各30例，发现子痫前期组MPO水平升高，可能与子痫前期发病机制有关[28]，表明MPO可作为预测子痫前期的生物标志物。

2.5 MPO与心脏毒性 目前随着肿瘤诊治水平的提高，肿瘤病人生存期不断延长，针对恶性肿瘤的化疗、放疗以及靶向治疗，都不可避免会引发心脏毒性。由于早期缺乏识别心脏毒性风险增加的能力，而使病人病情加重。现在一些炎症生物标志物已经逐步成为抗肿瘤药物致心脏毒性的预测因子。在一项多中心研究中，接受阿霉素和曲妥珠单抗治疗的78例乳腺癌病人在随访15个月时心脏毒性风险较高，仅与3个月时血清MPO水平升高有关[29]。另一项研究发现血清MPO水平是心脏毒性风险的预测因子[30]。因此，MPO可能是预测心脏毒性潜在的炎性生物标志物。

2.6 MPO与心脏移植 心脏移植是治疗终末期心脏病的有效方法，随着免疫抑制剂、心脏保存技术、手术技术、供体和受者的选择、排异反应监测等方面的进步，心脏移植受体在术后30 d、1年和5年的存活率分别为90%、86%和70%[31]。心脏移植的寿命在很大程度上取决于心脏移植物血管病变(cardiac allograft vasculopathy，CAV)或慢性排异反应[32]。由于免疫和非免疫因素，慢性排异在心脏移植病人中的患病率很高[33]。CAV的诊断依赖于冠状动脉造影术，这是一种侵入性检查，在病变进展和治疗时难以进行。所以探索一种无创的检查方法或炎性生物标志物，对早期发现有CAV风险的病人至关重要。

在评估47例心脏移植受体时，研究人员观察到CAV病人与没有发生CAV的病人相比，具有更高的氧化应激指数(OSI)、MPO水平和过氧化氢酶活性。将CAV病人分为轻度、中度和重度，后者较前两者具有较高的OSI，并观察到CAV分级与OSI、MPO和过氧化氢酶活性之间存在相关性[34]。但其样本量较小，未来还需更多的研究来验证。

3 小结与展望

MPO可提高心血管疾病的诊断和风险分层，其作为多种心血管疾病预后的炎性生物标志物，有可能成为心血管保护的目标。尽管一些研究支持MPO是心血管疾病恶化的预测因子，但这并不是普遍现象，在确定其作为评估疾病严重程度和高风险的炎性生物标志物时，应小心谨慎。而且在任何类型的炎症中都可能发生巨噬细胞和中性粒细胞的活化，因此，准确地了解MPO在这些疾病中的作用机制需要进一步的研究。到目前为止，还没有利用炎症生物标志物来决定心血管疾病治疗方案的研究，因此，将其纳入临床实践有些困难。未来可以继续探索MPO对心血管疾病危险分层及指导临床治疗方案方面的研究。同时，以MPO为靶点进行干预，减轻心肌炎性损伤，也为心血管疾病的治疗带来新的思路。靶向MPO抑制剂有可能成为心血管疾病最有潜力的治疗方法。目前在体外和动物研究中，有希望的MPO抑制剂(如PF-1355)和替代底物[20]，已被证明可以减少动脉粥样硬化负担、稳定动脉粥样硬化斑块和预防冠心病的心脏并发症。但MPO抑制剂的开发仍存在许多挑战。