史乃元，何 涵，刘彦希，张 巍，2* (.延边大学医学院，吉林 延吉 33002;2.吉林医药学院生化教研室，吉林 吉林 3203)

青蒿素是一种倍半萜内酯，来源于中药青蒿中，其过氧化物结构十分独特，是最广泛使用的抗疟疾化合物，在疟疾治疗中发挥着关键作用[1]。双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)分子式为C12H24O5，是青蒿素衍生物之一，由青蒿素经四氢硼钠还原而成[2]，比青蒿素具有水溶性更强、代谢率高、吸收快速、分布广泛且抗疟活性好等优点[3-4]。研究发现，DHA具有抗肿瘤、抗疟疾、抗炎、抗纤维化等多种药理作用，本文针对DHA的部分药理作用进行综述。

1 抗肿瘤作用

1.1 铁死亡

近年来的许多研究显示，铁死亡特征是铁代谢所产生的致命活性氧(reactive oxygen species,ROS)及脂质过氧化产物的积累，是一种公认的受调控的细胞死亡形式，这与其他形式的细胞死亡在遗传、生物化学和形态上都不同[4]。调节铁死亡的靶点为谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPx4)[5]，诱导和增强铁死亡可能是一种很有前景的癌症治疗策略。

Chen[4]等证明DHA以剂量依赖性显著抑制U251和U373细胞以及原代神经胶质瘤细胞的活性，促进其凋亡；并且DHA以剂量和时间依赖性显着增加U251和U373细胞以及原代神经胶质瘤细胞内ROS的产生，同时也使神经胶质瘤细胞脂质过氧化的终产物(MDA)和ROS水平升高。此外铁死亡可诱导内质网应激。DHA可通过PERK-ATF4-HSPA5-GPx4通路增加神经胶质瘤细胞的铁凋亡以增强其抗癌活性。Yi[6]等研究发现，DHA浓度增加也升高了胶质母细胞瘤U87、A172细胞总ROS和脂质ROS水平，U87和A172细胞中调节铁死亡的靶点GPx4的表达均下调，但ACSL-4和xCT的表达恒定，表明DHA通过抑制胶质母细胞瘤中的GPx4激活铁死亡并且将DHA与一种铁死亡抑制剂一起处理细胞后效果更明显。

1.2 诱导细胞凋亡

研究发现，与细胞凋亡密切相关的Bcl-2、Bax以及执行细胞凋亡的蛋白因子胱天蛋白酶(cysteine aspartic acid specific protease，caspase)-3的表达水平可显示细胞凋亡情况。DHA可通过调节与细胞凋亡相关蛋白对细胞增殖起到抑制作用。

Wang[7]等发现随着DHA浓度升高，结直肠癌细胞活力降低，caspase-3/9活性增加并且BAX蛋白表达上调，此过程由PARP/MAPK和JAK2/STAT3信号通路所介导，诱导其凋亡。徐彦楠[8]等研究证明DHA能够抑制胃癌BGC-823细胞增殖，DHA浓度升高，凋亡峰值、形态越明显。DHA通过上调Bax、caspase-3、caspase-8的表达促进BGC-823细胞凋亡。Wu[9]等研究显示，DHA浓度为50和100 μmol/L时MHCC97-L肝癌细胞增殖受抑制，细胞集落的形成情况削弱；DHA显著下调血管生成靶基因ANGPTL2的表达，并下调细胞周期标志物CCND1、E2F1、PCNA和BCL2的表达。DHA上调参与细胞凋亡的基因，包括CASP3、CASP8和CASP9，尤其是上调肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)表达同时，DHA显著抑制CCND1和BCL2蛋白合成并促进caspase-9和TNF-α表达。

2 抗疟疾作用

疟疾是人类重要传染病中的一种，其中幼儿是受恶性疟原虫疟疾影响最严重的人群[10]。DHA是一种快速消除疟疾，且效果极佳的药物。

哌喹是一种双喹啉类抗疟药。随着恶性疟原虫抗哌喹菌株的发展，以及青蒿素衍生物的出现，其使用在20世纪80年代有所下降[11]。杨恒林[12]等对42例感染疟疾的病人中的37例采用标准剂量与疗程的DHA哌喹片(DHA-PQ)治疗，治疗率达到91.8%。失败案例是由于患者前期自行服用Quinsunat(每片含青蒿琥酯50 mg)治疗无效后变为恶性或入院病情即为恶性，随后即使按规范服用DHA-PQ，也无明显效果。同时也发现不同地区感染的疟疾，服用DHA-PQ治疗效果也不同，但总体治疗效果明显。女性妊娠期感染疟原虫是重要的公共卫生问题之一，尤其在撒哈拉以南的非洲地区，传播强度最高，且以恶性疟原虫为主要物种。据统计，2018年在撒哈拉以南非洲地区患有恶性疟原虫的孕妇超过怀孕总人数的29%[13]。Kakuru[14-15]等发现，对在怀孕期间患有疟疾的孕妇使用磺胺多辛-乙胺嘧啶(SP)及双氢青蒿素-哌喹(DP)进行间歇性预防性治疗，可显著降低怀孕期间疟疾所带来的不良影响，同时也可以降低所生婴儿疟疾发生的概率。与使用SP的母亲相比，使用DP的母亲所生婴儿疟疾发病率更低，并且男婴的治疗效果优于女婴。

3 抗炎作用

炎症通常与癌症的发生和进展有关，包括细胞存活、增殖、侵袭、血管生成和转移等[16]。有研究显示DHA可抑制TNF-α、白细胞介素(interleukin,IL)-1β和IL-6等促炎细胞因子。

Huang[17]等发现DHA抑制了由脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)介导的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)小鼠的炎症细胞浸润、髓过氧化物酶活性、氧化应激以及血清中IL-1β、TNF-α和IL-6的蛋白质水平。DHA通过抑制巨噬细胞中Nrf2介导的NF-κB活化，对LPS诱导的ALI发挥治疗作用。魏强[18]等使用不同浓度的DHA处理咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠后，在第3天和第6天表皮组织中的IL-1β、IL-18、IL-6以及CXCL-1表达显著降低，同时也抑制了皮损中被激活的NF-κBp65和p-p38表达，显示DHA可减少炎症细胞浸润。Liang[19]等建立葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型，发现DHA参与了NOD样受体和MAPK信号通路。DHA的介入减少了促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的产生，并抑制了NLRP3炎性体的形成。此外，DHA抑制了NF-κBp65和p38 MAPK的磷酸化，但上调了PPARγ和Ki-67水平。实验证实DHA可通过减弱促炎因子或抑制被激活的NF-κB通路发挥DHA抗炎作用。

4 抗肝纤维化作用

肝纤维化是多种慢性肝损伤的常见后果，特征是以细胞外基质过量沉积，包括病毒感染、胆汁淤积和病原微生物。如果得不到有效治疗，会造成严重的肝功能障碍，甚至引发危及生命的疾病，如肝硬化和肝癌[20]。

Chen[21]发现DHA降低了肝酶水平，并抑制了大鼠纤维化肝脏中造血干细胞的激活，诱导肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)细胞凋亡，其表现为体内α-平滑肌肌动蛋白阳性细胞分布减少、cleaved-caspase-3阳性细胞数量增多、Bcl-2下调、Bax上调。此外，一项体外实验发现DHA能显著抑制HSCs的增殖，导致HSCs的形态发生显著改变。DHA破坏了造血干细胞的线粒体功能，并导致caspase级联反应的激活。王亚明[22]等观察到经过DHA治疗介入后，纤维化模型小鼠的肝组织坏死减少，肝内纤维组织增生降低，血清中ALT、AST含量减少，肝组织中TNF-α的含量降低。表明DHA通过减少小鼠肝组织中的TGF-β1和TNF-α的含量来拮抗小鼠肝纤维化。

除上述药理作用外，DHA还具有抗寄生虫、免疫调节等特性。临床试验证明了DHA强大的抗肿瘤作用，但DHA抗肿瘤的分子机制并不全面，潜在的毒性问题尚未解决，因此需更进一步研究，使DHA能更好地应用于临床治疗。