郑一波 徐金亮

绍兴市妇幼保健院小儿内分泌科，浙江绍兴 312000

随着生活水平的提高，中国儿童的性发育有普遍提前的趋势[1]。性早熟（central precocious puberty，CPP）已位列小儿内分泌疾病的第2 位，严重威胁儿童的身心健康和身体发育。调查结果显示，儿童内分泌科或性早熟门诊患儿中，初次诊断为性早熟的高达96.59%，其中女童占94%[2]。性早熟是一种儿童内分泌疾病，临床表现为女童8 周岁、男童9 周岁前出现内外生殖器快速发育及第二性征呈现[3]，其中女童的中枢性性早熟多数为特发性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP），是指由于下丘脑–垂体–性腺轴（hypothalamic–pituitary–gonadal axis，HPGA）提前启动而导致儿童的各项生殖器官快速发育和第二性征展现[4]。女童性早熟会引起月经早潮甚至心理疾病，ICPP 患儿可出现生长速度加快，骨骺提前愈合等症状[5]，目前已引起社会的广泛关注。就中医辨证而言，有研究发现青春期发育提前的女童，以中医合并证型居多，其中“阴虚火旺为主证兼肝郁化火”这一证型所占的比例最高[6]。目前临床应用大补阴丸，采用滋阴降火法治疗女童特发性性早熟已经近20 年[7,8]，经临床实践证实确切有效。本研究是一项回顾性研究，分别从西医和中医的角度比较滋阴颗粒剂方和大补阴丸治疗女童特发性性早熟的疗效，从而为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2021 年1 月至2022 年1 月就诊于绍兴市妇幼保健院小儿内分泌科的特发性性早熟女童90 例，采用随机数字表法将其分为大补阴丸组（阳性对照组）和滋阴颗粒组（治疗组），每组各45 例。西医诊断标准：以《性早熟诊疗指南（试行）》[9]和《中枢性性早熟诊断与治疗共识》[10]为诊断标准。中医辨证诊断标准：以《中医儿科临床指南·性早熟（修订）》[11]和《中医诊断学》[12]制定的阴虚火旺型诊断标准为诊断标准。纳入标准：①第二性征提前出现，8 周岁前女孩出现乳房结节。②Tanner Ⅱ/Ⅲ期的乳腺结节伴有生长加速，B 超下子宫、卵巢容积大于同龄儿童。③骨龄大于实际年龄1 年。④排除器质性病变的女童性早熟。⑤年龄8～10 周岁。⑥未使用过促性腺激素释放激素类似物治疗。⑦符合中医诊断标准。⑧监护人知情并同意收集数据，签署知情同意书。排除标准：①不能保证遵医嘱服用药物（如住校的孩子）。②器质性病变的性早熟，比如下丘脑错构瘤、神经纤维瘤等颅脑肿瘤，先天畸形比如脊柱裂、蛛网膜下囊肿引起的性早熟。③有精神疾病史或家属拒绝者。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经绍兴市妇幼保健院医学伦理学委员会审批通过（伦理学审批号：2018035）。

1.2 方法

大补阴丸组予以大补阴丸口服，每次6g，每天2 次，早晚口服，连续治疗6 个月。滋阴颗粒组予以滋阴颗粒剂方（七贴含知母6g、黄柏6g、熟地黄9g、龟甲9g、茯苓6g、柴胡3g、当归3g、白芍6g，水煎后制成颗粒剂，14 盒）服用方法：每次1 盒，使用50ml 水冲服，每天早晚各1 次，连续治疗6 个月。同时嘱饮食均衡，避免摄入含有雌激素的食物、药物，避免使用含雌激素的化妆品、保健品等。

1.3 观察指标

分别于治疗前（0 个月）、治疗后3 个月和治疗后6 个月时监测血常规、肝肾功能，记录临床不良反应。

在治疗前（0 个月）、治疗后3 个月和治疗后6 个月时进行调查，记录大补阴丸组和滋阴颗粒组女童的身高、体质量、乳核指数、Tanner 分期、骨龄、子宫卵巢B 超数据（子宫和卵巢的长、宽、厚）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）和泌乳素（prolactin，PRL）水平；按照中医症候评分（traditional Chinese medicine symtom score，TCMSS），根据《中医儿科常见病诊疗指南》[13]，结合临床经验，选择以下几种性早熟常见症状来计算TCMSS，具体如下：潮热盗汗、乳房发育、阴道分泌物增多、咽干口燥、大便干结、喜食油腻、舌红绛、少苔或无苔，每发现一个症状记2 分，治疗后好转记1 分，无症状不记分。然后对每位患儿按照中医症状模式评分。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件对数据进行处理分析。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用独立样本t检验或配对样本t检验，非正态分布的数据采用秩和检验，以四分位数[M（Q1，Q3）]表示，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

2.2 治疗前后乳核指数比较

治疗后3 个月和6 个月，两组患儿的乳核指数均比治疗前（0 个月）减少，差异均有统计学意义（P<0.05），且两组治疗效果相当，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组患儿治疗前后乳核指数比较（ ）

表2 两组患儿治疗前后乳核指数比较（ ）

注：LMNI.左乳核指数；RMNI.右乳核指数；与治疗前（0 个月）大补阴丸组LMNI 比较，*P<0.05；与治疗前（0 个月）大补阴丸组RMNI比较，#P<0.05；与治疗前（0 个月）滋阴颗粒组LMNI 比较，△P<0.05；与治疗前（0 个月）滋阴颗粒组RMNI 比较，▲P<0.05

2.3 治疗前后子宫体积、卵巢体积比较

治疗前，两组患者的子宫、卵巢体积比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6 个月后，两组的子宫和左侧卵巢体积均较治疗前明显缩小，差异有统计学意义（P<0.05）；大补阴丸组的右侧卵巢体积较治疗前略缩小，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组患儿治疗前后子宫和卵巢体积比较（，cm3）

表3 两组患儿治疗前后子宫和卵巢体积比较（，cm3）

注：UV.子宫体积；ROV.右侧卵巢体积；LOV.左侧卵巢体积；与治疗前（0 个月）大补阴丸组比较，*P<0.05；与治疗前（0 个月）滋阴颗粒组比较，#P<0.05

2.4 治疗前后FSH、LH 和E2比较

治疗前，两组的FSH、LH 和E2比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，滋阴颗粒组的FSH、LH 和E2与治疗前（0 个月）相比明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后大补阴丸组的FSH比治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.001），LH 和E2比治疗前略有降低，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组患儿治疗前后FSH、LH 和E2比较[M（Q1，Q3）]

2.5 治疗前后中医症候评分比较

治疗前（0 个月）与治疗后（3 个月、6 个月）两组中医症候评分比较，治疗后两组的中医症候评分均低于治疗前（0 个月），差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 两组患儿治疗前后中医症候评分TCMSS 比较（，分）

表5 两组患儿治疗前后中医症候评分TCMSS 比较（，分）

3 讨论

古代中医文献中并没有性早熟的诊断，现代医学对于本病，中医和西医病名一致。中医认为性早熟是由于肾阴不足、累及肝阴，导致肾之阴阳失衡、相火偏旺[11]。故中医性早熟的主证是阴虚火旺证，通常伴有痰湿壅滞证、肝郁化火证等兼证，单纯的阴虚火旺证很少见。大补阴丸是由黄柏、知母、龟板、熟地黄、猪脊髓组成[14]，大补阴丸治疗阴虚火旺证[15]，临床用于治疗儿童性早熟已经近20 年。

现代医学认为，性早熟是由于HPGA 提前启动、促性腺激素释放激素（gonadotropin–releasing hormone，GnRH）过早分泌而引起。神经肽吻素（kisspeptin，KISS）基因是明确的中枢性性早熟基因[16]。研究发现，滋阴泻火类的中药能够降低性早熟大鼠KISS 基因的表达，从而抑制大鼠的性早熟[17,18]。本研究结果也证明滋阴颗粒剂方对性早熟女童有效。

由于设计儿童研究的伦理限制，本次研究未设置阴性对照组，研究以大补阴丸作为阳性对照组，用滋阴颗粒剂方作为治疗组。本研究结果表明，治疗后两种药物均可阻止性早熟女童乳腺乳核增大减少中医症候的评分。在子宫容积和卵巢容积方面，滋阴颗粒组略优于大补阴丸组。在性激素水平方面，治疗后两组的FSH 均有显著改变，在LH 和E2方面，滋阴颗粒组略优于大补阴丸组。在治疗的一段时间，有一部分指标差异无统计学意义，考虑原因，可能是因为ICPP 在前期进展不快，也可能是因为没有阴性对照组，因此组间差异无统计学意义。综上所述，在本次观察中提示大补阴丸组和滋阴颗粒组，对女童特发性性早熟均有显著效果，能降低性激素的水平，延缓发育的时间，操作方便，依从性强，临床值得应用。