马 露，张梦迪，温小娟，黄睿珏，陈柏君，郜发宝

(1.云南中医药大学基础医学院，云南 昆明 650500;2.四川大学华西医院分子影像研究室，四川 成都 610041；3.四川大学华西医院放射科，四川 成都 610041)

高原环境遍布世界各地，大约有14亿人居住于高海拔(>2 500 m)地区， 高原环境的低压、低氧可能造成多个生理系统改变，如呼吸系统、心血管系统、血液循环系统、神经系统以及内分泌系统等[1-2]。随着经济发展和人口增长，越来越多的人在高原地区工作或定居，高原病成为影响出入高原地区人群的主要危险因素[3]。高原病是指在高海拔低压低氧的环境下发生的一系列疾病，包括急性高原反应(AMS)、高原肺水肿、高原缺氧性脑病、高原性心脏病、高原血压异常(含高、低血压及低脉压症)、高原红细胞增多症六型[4]。高原缺氧性脑病(HAHE)是以缺氧性颅内压增高、高原脑水肿、神经精神异常为主要表现形式的高原特发病，根本原因是缺氧对脑组织的直接损伤，脑细胞能量代谢障碍使膜上钠泵功能降低，脑微血管扩张、脑血流量增加使脑血管流体静压增高和脑血管内皮细胞损伤使微血管通透性增高的共同作用结果。高原低压低氧环境对于患者大脑的影响较大，根据发病时间和发展过程不同，高原性脑病可被分为急性高原缺氧性脑病和慢性高原缺氧性脑病。目前，现代医学对于高原病的认识充分、全面，对于高原病的诊断和治疗完善，而传统医学对于高原病的研究较少，对于高原病的理论阐述也未见统一的体系。不可否认的是中医药在我国医疗卫生事业上占据重要的地位。本研究中，以HAHE作为主要探究要点，分析中医药对于HAHE的治疗作用，希望进一步为临床上HAHE这一疾病的现代诊疗提供理论依据，弘扬传统医学文化。

1 HAHE的病理机制

高原自然环境(海拔>2 500 m)对生物具有明显的生物学效应(机体反应)，对于世代居住于高原环境下的人群以及移居者都备受影响，在长期高原低压、低氧的环境诱导刺激下，机体难以通过自身调节而达成新的基础，并且使得身体机能平衡，形成高原环境适应不全综合征[5-6]。高原低氧环境对人类的认知能力和生理健康产生了显著的负面影响，海拔高度(<500 m)的长期居住者(>1年)和短期居住者(<1个月)的室内氧气浓度分别为23.40%和26.22%，海拔高度(500～3 000 m)时其室内氧气浓度分别为21.42%和25.67%[7]。随着海拔高度的上升，氧气浓度变化差不大，而氧气分压下降，人体肺泡发生缺氧，进而出现低氧血症以及最终的组织缺氧，进而诱发机体出现脑部缺氧性疾病。

1.1脑微血管损伤:大脑是氧气依赖器官，当机体暴露在高原低压、低氧环境下，脑组织缺氧性损伤可能进一步造成脑微血管损伤严重，进而诱发HAHE。在缺氧条件下，大脑组织中原有血管中可能产生新的微血管，改善组织功能情况[8]。大脑微血管数量(BMVD)是脑组织供氧、供血以及营养必需物质的运送载体。在低压、低氧环境下BMVD会代偿性增加，使得机体能够生理性的适应高原环境。CD34细胞是一种自我更新能力、多向分化能力、重建造血能力以及免疫调节能力都较强的内皮祖细胞，发挥着促进血管生成，组织修复以及创伤愈合等作用，在BMVD代偿性改变过程中具有重要作用。在低压低氧环境下，大脑组织氧气输送和脑血流供应与组织微血管相关，当机体受到低氧、损伤等刺激时，骨髓CD34细胞会代偿性地释放增加，促进微血管再生以及组织损伤修复等[9]。另外，CD34细胞还参与炎性反应，黏附分子相互作用，导致白细胞黏附、穿越血管内皮细胞向炎性反应部位移性，进而降低脑血管损伤导致地炎性反应。Chen等[10]发现，红景天苷能通过减少炎性反应和氧化应激来减少细胞凋亡，增强血管生成并促进大鼠皮瓣存活。并且，CD34细胞还能激活血管内皮细胞在黏附分子和趋化因子的共同作用下发生迁移，有利于内皮修复和血管重建。

1.2脑能量代谢障碍:机体暴露在高海拔低压、低氧环境下，导致大脑供氧不足，大脑细胞能量代谢障碍。不同海拔高度(3 000 m、5 000 m、8 000 m、10 000 m)低氧条件下，大鼠急性缺氧时脑组织ATPase活性改变，随着海拔高度增加ATPase活性显著下降[11]。脑组织的ATPase活性变化直接影响能量代谢和离子交换，进而导致大脑生理功能改变，使得ATP无法维持脑组织的正常生理代谢，诱发一系列的脑功能紊乱。Watts等[12]表示，大脑组织中代谢终端和细胞氧化状态变化，如活性氧增加或缺氧诱导，与细胞应激相关。组织代谢物供应和细胞能量代谢的调节对于维持健康的细胞和系统功能至关重要。

1.3脑血流量增加:在急性低氧环境暴露下，患者的脑部血管普遍扩张，脑血流量明显增高。对于部分突然急进高原的人群而言，高原脑水肿患者的脑血流量显著高于高原常驻健康人群[13]。通过药物治疗和吸氧能明显降低急进高原人群的脑部血流量，从而降低高原脑水肿的发病率，并且，高原人群的急性低氧暴露下脑微动脉扩张程度较微静脉扩张程度大。Steinback等[14]表示，脑血管对于长期低氧环境暴露下具有一定的适应性，在变氧条件下，随着海拔高度的上升静息脑血流量逐渐增加。

1.4脑血管内皮细胞损伤:血管内皮生长因子(VEGF)是血管内皮细胞特异性肝素结合生长因子，可诱导血管新生。大脑是对于低氧最为敏感的器官，轻微缺氧情况下都可刺激HIF-1α表达增加，而HIF-1α的表达量能精确反映细胞内氧分压水平。在高原低压低氧环境下，通过促进HIF-1α基因转录，诱导VEGF基因高表达，扩张血管，促进新生血管形成和侧支循环的建立，增加机体在高原环境下的适应能力[15-16]。Guo等[17]表示，血管内皮生长因子成为治疗缺氧缺血性脑损伤的一个有吸引力的靶点，对血管内皮生长因子信号通路的更好理解将促进缺氧/缺血性脑损伤的治疗进展。

1.5大脑血脑屏障受损:血脑屏障(BBB)是中枢神经系统(CNS)的屏障，可以限制脑组织液与血液之间毒素、药物等物质的自由交换，保持相对的生理稳定[18]。脑毛细血管内皮细胞是BBB的结构之一，缺氧对于血脑屏障的损害更全面地理解这些过程对于减少和防止高空暴露期间血脑屏障的改变至关重要。并且，自由基还可引起脂质过氧化、炎性反应和局部缺氧诱导因子HIF-1α和VEGF激活介导的膜不稳定，导致严重的BBB功能障碍[19]。Shi等[20]的研究表示，HIF-1α诱导的Sestrin2通过抑制血管内皮生长因子保护新生大鼠严重缺氧/缺血性损伤后的血脑屏障。缺氧脑微血管内皮细胞通过在BBB诱导多种信号通路，在Burek等[21]的研究中发现miR-212/132通过靶向紧密连接和紧密连接相关蛋白的转录而作为缺氧BBB功能的调节剂的新作用，能够维护BBB完整性方面发挥了作用，或可成为治疗HAHE的新靶点。

2 中医对HAHE的认识

2.1HAHE的中医病因病机:从中医的理论角度来看HAHE，尚未有明确的中医病名，根据临床表现将HAHE归纳为中医中“头痛”“眩晕”的范畴，主要病位在脑，涉及肝、脾、肾三个脏器，病性为虚实夹杂，以实为主。脑的主要生理功能是主宰生命活动，主精神意识和感觉运动。高原低压/低氧环境以低气温、低湿度、高降水量、大风速为主要气候特点。在高原自然环境下，辐射强烈，日照增多，气温低，积温少，气温随高度和纬度的升高而降低。因此，根据中医理论认识，高原病的发病因素主要和高原复杂且特殊的环境相关。从中医理论的角度发现，高原病的致病因素主要有：寒邪、燥邪、风邪三类，进而引起人群发病。寒邪乃外感六淫病邪之一，因此外感寒邪引起的证候又叫外寒证，寒邪伤于肌表或者直中脏腑，造成机体损伤。高原患者气温低，昼夜温差大致使寒邪侵扰机体而致病。风邪亦属于外感六邪之一，风邪致病具有善动不居、轻扬开泄等特点，多从皮毛而入，引起外风病证，并且风邪是导致外感病极为重要的致病因素，称为“百病之长”。高原环境易生风邪，且风邪终岁常在，故而发病机会多。且风邪伤人，无孔不入，表里内外均可伤及，侵害不同脏腑组织，发为多种疾病。燥邪属于外感六邪之一，凡是致病因素具有干燥、收敛等特性的外邪称为燥邪。燥为秋季主气，其气收敛清肃，环境气候干燥，失于水分滋润，自然界呈现出一派肃杀景象，燥气太过，伤人致病，则为燥邪。燥邪伤人多自口鼻而入，首犯肺卫，发为外燥病证。高原环境下气候干燥，高原环境地区患者多发燥邪，燥与热结合，侵犯人体，发为温邪，燥与寒结合，侵犯人体，发为凉燥。高原环境风邪盛，气候干燥。另外，风为阳邪，善行而数变，易袭阳位，风邪燥邪盛而至燥邪侵犯机体，耗损人体津液，长期导致患者出现肾阴虚，而表现出五心烦热、潮热、盗汗、腰膝酸软、眩晕耳鸣、失眠多梦等临床症状。另外，高原地区人群多喜食肥甘厚味，以牛羊肉类和饮酒为主食，长期食用高脂饮食，并且大量饮酒，导致人体多生湿热内蕴，逐渐生产痰湿水饮。另外，分析高原人群饮食特点发现，高原人群体型多壮盛且喜饮烈酒，久而致机体生痰湿，湿热内蕴，导致最终导致一系列代谢性疾病。

高原环境以寒邪、燥邪、风邪为主要致病因素，根据高原地区气候变化以及四季主气不同，患者所感受到的主要致病因素不同而发病不同，三种致病因素相互作用，相互影响，共同影响患者发病，进而形成相应的高原缺氧性疾病。

2.2HAHE的辨证论治:高原环境下患者的发病因素多为气虚、血瘀、阴虚、阳虚、痰饮等，病性为虚实夹杂本虚标实的状态，以疲劳、头晕、失眠、唇甲发绀、皮肤瘙痒、口干唇裂、出血、咳嗽、口燥咽干、高脂血症、糖尿病为临床表现[22]。前辈名家也就高原缺氧性脑病进行了辨证分型，张莹等[23]就高原慢性病的中医理解中提出了观点，认为高原病复杂多变，临床表现多变，病变性质虚实夹杂，疾病多以“气虚血瘀证、气阴两虚证、气虚夹湿/夹痰证”三者为主。贺迎春[24]研究中认为，慢性高原疾病多表现为多系统生理和病理改变，根据中医理论对于高原慢性疾病的经验总结发现其主要中医证候分型为“单纯气虚证、气虚血瘀证、气虚两虚证以及气虚夹湿/夹痰证”四种类型。在高原疾病认识的基础上，根据HAHE的证候特点，根据目前所了解到的高原环境条件和中医证候分析，HAHE主要可以被分为“气虚血瘀证、气阴两虚证、气虚夹湿/夹痰证、阳虚证”四种类型，其中以气虚血瘀证为HAHE的主要证候类型，治疗以“补中益气，活血化瘀”为基本原则。另外，在辨证论治之时，还需要根据患者不同体质分类进行用药指导。

2.2.1气虚血瘀证:高原气候以寒冷、低温为主要特点，故高原地区的患者多发寒病，造成阳气虚，气为血之帅，血为气之母，气虚则推动血液无力，导致血液瘀滞于脉管内，日久形成瘀血。且高原地区气候主要以夏季和冬季为多，早晚温差较大，全年气候偏寒冷，寒盛易伤人体阳气，寒主收引凝滞，可导致血脉收引、运行不畅、阻滞不通，也可形成血瘀证。气虚血瘀证以“胸闷气短、精神倦怠乏力等”气虚症状和“口唇青紫、头痛眩晕、设下脉络迂曲”等血瘀症状为主，与高原红细胞增多症中“头痛头晕、胸闷乏力、肢体麻木、发绀等”临床症状类似。对于气虚血瘀证的中医方面的治疗方式以“补气活血化瘀”为主。以“红景天[25]、刺五加[26]、丹参、红花、三七”等为主要代表药物，以“复原活血汤”佐以补气药，共奏“活血化瘀，补气通络之效”，或以“益气活血散瘀汤”汤剂治疗，该方由“黄芪、党参、白术、鸡血藤、红花、桃仁等”组成，共奏“补气活血化淤”之用。在李军茹等[27]的研究中表示，“藏药复方”可改善模型动物的气虚血瘀表证，改善高原气虚血瘀证模型动物微循环障碍。部分中成药在缓解高原气虚血瘀证时效果明显，以“复方丹参滴丸”发挥“活血化瘀、理气止痛”的功效，增强脑供血；以“银杏叶片”发挥“活血化瘀通络”之用，改善脑部血液循环，改善患者大脑缺氧症状。高原部分地区的医疗条件相对落后，针灸辅助治疗具有良好效果，取“内关、合谷、血海、膈俞、太冲、百会、风池、三阴交”，配合补还五汤对于能够有效缓解气虚血瘀证相关症状[28]。

2.2.2气阴两虚证:气阴两虚证以气虚证为主要临床症状，随着燥邪侵犯人体，进而出现阴虚症以“头晕耳鸣、口干舌燥、干咳少痰甚或痰中带血、舌红少津”为主，该症状与现代医学中所说的“肺动脉高压”症状相似(呼吸困难、胸痛乏力、头晕、咯血等)。对于气阴两虚证治疗以“补中益气、滋阴养血”为主，以“人参、党参、黄芪、山药、天冬、麦冬等”为代表中药，以“天王补心丹”发挥“滋阴养血、补心安神”的功效；以“生脉散”发挥其“益气养阴生津”的功效。“生脉散”出自《内外伤辨惑论》，在临床上被广泛应用，历代医家多有论著以及各家对“生脉散”的应用也多有延伸。在郭勤[29]的研究中发现，“加味生脉散”能够缓解高原老年患者“乏力、神疲等”气虚症状以及“口干、虚汗、虚喘、虚脉”等阴虚症状。针灸能够有效、快速缓解患者的症状，采用“血海、下极、太虚、风池、历兑、太溪、三阴交等”。另外，配合足厥阴肝经的穴位可改善患者“头痛、眩晕、乏力”等症状，配合足太阴脾经穴位以发挥其“益气、养阴、生津”的功效，缓解患者的相关症状。

2.2.3气虚夹湿/夹痰证:高原地区居民饮食多喜食肥甘厚腻，且好饮烈酒，体型肥胖壮盛，脾胃易受损，易致内生痰湿，以“咳吐痰涎、胸闷脘痞、舌边有齿痕、苔白滑”为主要症状，随着病情进展，痰湿郁久化热，痰热内盛则见心烦不寐、泛恶嗳气。湿邪性质黏滞，气机不通，导致患者出现“心悸胸闷，痰多气短，甚则神魂痰鸣，舌紫暗或有瘀斑等”痰瘀互结证的表现。对于气虚夹湿/夹痰证，治疗以“补气活血通络”为主，辅以“清利湿热”治法，可选用“补中益气汤”合“二陈汤”或“半夏竹茹汤”或“温胆汤”为治疗，共奏“益气补虚，化湿祛痰”之效，可缓解患者在高原环境下的气虚、心悸、乏力等症状[30]。另外，也可以“红景天、沙棘、西洋参、丹参等”为主药，气虚夹热痰者佐以“贝母、瓜蒌、竹茹、桔梗”等清热化痰药，气虚夹寒痰者佐以“半夏、薤白、天南星”等温肺化饮。针灸以“丰隆、太渊、中脘、内庭、风池、曲池、足三里”为主穴，并随症配穴加减，如：哮喘配膏肓、定喘；咳嗽配列缺、肺俞[31]。

2.2.4阳虚证:高原地区在低压、低氧环境下，患者久居于高原环境下，昼夜温差大、寒邪较盛，侵犯人体，易伤患者脾胃阳气，中焦阳气温煦功能减弱，日久涉及心阳和肾阳。年老体弱之人以及先天体质较差之人，患者机体内清气不足而邪气由外而内，邪气盛而正气虚而导致患病，从而形成阳虚证。临床上以“人参、肉桂、炮附子、干姜、山茱萸、杜仲”等为主要代表中药。其中，心阳虚证以“保元汤”为主要代表方剂，以“命门、郄门、内关、神门、膻中、关元”为针灸主要穴位[32]；脾阳虚证以“附子理中汤”为主要代表方剂，以“脾俞、中脘、足三里、胃俞、关元”为主要穴位[33]；肾阳虚证以“右归丸”为主要代表方剂，以“肾俞、命门、关元、气海、涌泉、太溪、足三里”为主要穴位。

3 小结

鉴于高原低压低氧环境对于机体的影响，大脑作为对缺氧最为敏感的器官，在高原环境下的损伤也最为严重。因此，HAHE是当代高原疾病中较为重要的疾病。本文通过分析HAHE的中西医病因病机后发现，中医药对于HAHE的治疗有独特的优势，其中以“活血化瘀”“补中益气”“祛湿化痰”“温中散寒”为主要治疗方法。对于急入高原环境的HAHE患者而言，通过针灸治疗能够迅速缓解患者的不良反应。而对于久居高原环境的HAHE患者而言，通过服用中医药治疗能获得较好的效果。笔者认为，对于HAHE的中西医机制探究以及中医证候分型具有重要现实意义，在为HAHE患者提供治疗的同时弘扬中国传统文化，为中医药事业的发展提供理论依据。