周遵兰， 杨丽娜， 李清清， 王 红

1 遵义医科大学附属医院 消化内科， 贵州 遵义 563003； 2 贵州航天医院 消化内科， 贵州 遵义 563000

门静脉血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)是指门静脉系统的血栓形成，它可以发生在门静脉主干、门静脉左右分支及肠系膜静脉、脾静脉中的任何部位。有研究[1]显示，肝硬化患者进行肝移植时，非肿瘤性PVT的发病率为5%～26%。肝硬化门静脉系统非肿瘤性血栓形成1年、3年和5年的发病率分别为1.6%、6%和8.4%[2]。其临床表现从无症状到严重的并发症，包括发热、腹痛、消化道出血、肝昏迷甚至致命性肠坏死。此外，PVT对进一步的肝移植造成了困难[3-4]。因此，对肝硬化门静脉系统非肿瘤性血栓形成的早期识别和干预尤为重要。近年来，国内外有较多基于PVT发病机制及其危险因素的研究，其病理生理机制主要包括血液高凝状态、血管内皮损伤、门静脉血流量减少，其中一种或多种因素参与了PVT及其发展。PVT还与肝硬化的严重程度呈正相关，为了更进一步早期识别肝硬化非肿瘤性PVT，本文对PVT的早期预测因子进行综述。

1 门静脉血流量减少相关因素

肝硬化患者常伴有门静脉血液流变学改变，主要与纤维组织增生、肝窦破坏、血管扭曲和闭塞，从而导致的门静脉血液回流障碍、血流速度减慢、持续性的门静脉扩张诱导内皮细胞损伤有关[5]，上述因素是血栓形成的关键因素之一。来自美国和意大利的研究者[6-7]均发现，门静脉血流速度<15 cm/s是预测肝硬化PVT的重要指标。对于门静脉侧支血管血流量与PVT的关系，日本的研究者[8]发现，通过超声多普勒观察到的门静脉最大侧支血管中的最大流量(>400 mL/min)和速度(>10 cm/s)已被证明可以预测PVT，与前文结论存在差异，原因可能在于后者测量的部位是门静脉的侧支血管，且测量的时间点不同，前者在1年内，后者在63.3个月(中位数)，对于门静脉侧支血管的最大流量与速度关系目前研究较少，需要更多的研究以证实。一项纳入174例肝硬化患者的研究[9]显示，门静脉直径增加与PVT发生风险显著增加相关，检测门静脉直径>12.5 mm对预测PVT的发展高度敏感。有研究者[10]认为，在PVT预测指标中，门静脉流速与门静脉直径之比是最准确的。不同的研究结果存在差异，可能与研究人群的不同和实验室测量指标的选择有关；比如门静脉血流速度降低，除了与肝硬化的严重程度有关外，心脏的输出量和外周血管阻力均会影响门静脉血流；门静脉的血流速度选择测量最大门静脉流速还是平均门静脉流速，研究结果亦会存在差异。上述研究大部分为单中心、回顾性研究，可进一步多中心、前瞻性研究来证实门静脉直径与门静脉血流速度和PVT预测值的关系。此外，门静脉血流量减少可引起门静脉血液流变学改变，一项通过血液流变学指标比较的回顾性分析[11]发现，纤维蛋白原降解产物和低剪切率1是脾切除术后PVT的危险因素。受试者工作特征曲线分析表明，纤维蛋白原降解产物和低剪切速率1的截止点分别为>38.6 μg/mL和>16.855 mPa·s。笔者认为，门静脉血流速度减慢所致PVT，可能与局部凝血物质清除缓慢有关。

2 血液高凝状态相关因子

由于肝脏合成许多凝血因子及抗凝物质，因此平衡促凝剂和抗凝剂的过程对血栓形成的影响至关重要。在功能失代偿的肝硬化患者中，由于肝脏合成功能下降，抗凝和促凝因子水平同等降低，但仍能保持一种脆弱的平衡状态。由于各种原因导致促凝与抗凝失衡，便会引起血栓形成或出血。总结与凝血状态相关因素主要有以下几种。

2.1 JAK2V617F突变 JAK2V617F突变是Janus激酶2(JAK2)酪氨酸激酶的一个点突变，该突变在骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorders，MPD)中不同程度的存在，原因可能是其增加MPD中白细胞和血小板的活化。在没有明显MPD的血栓形成患者中筛查JAK2V617F突变的作用尚不清楚，但在特发性内脏静脉血栓形成的情况下可能是合理的[12]。Rabie等[13]研究发现，肝硬化及肝细胞癌的特发性PVT患者中，JAK2V617F突变发生率为28%，此基因突变阳性病例明显伴有蛋白质S缺乏，发生腹水的频率增加，因此认为肝硬化PVT患者在没有明确的易栓症危险因素的情况下，需要考虑JAK2V617F突变。Gameiro等[14]报告1例患有慢性铁和叶酸缺乏的贫血患者出现PVT，随后的研究证实了JAK2V617F突变的存在，强调了在PVT的病因调查中始终考虑MPD的重要性。抗磷类抗体综合征、遗传因子V Leiden、凝血酶原G20210A和亚甲基四氢叶酸还原酶C677T突变在肝硬化PVT患者中也更为普遍[15-16]。

2.2 亲血栓基因型相关基因突变 意大利学者以调查这些血栓形成性疾病在肝硬化患者PVT发病机制中的作用为目的的研究[16]发现，有PVT的肝硬化患者中因子V Leiden、凝血酶原G20210A 突变和亚甲基四氢叶酸还原酶TT677突变的频率分别为13%、34.8%和43.5%，无PVT的肝硬化患者中分别为7.5%、2.5%和5%。在69.5%的PVT患者中检测到亲血栓基因型。

2.3 血小板异常相关标志物 熊静平等[17]通过对肝硬化合并PVT患者的差异蛋白筛选发现，易患PVT的患者，其GP5水平升高，导致血小板膜受体敏感性增加，血小板容易激活；而FGA、FGG水平下降，易患血栓的保护因素降低，导致血栓容易发生，故GP5、FGA、FGG 可能为肝硬化发生PVT的潜在生物标志物，GP5水平升高、FGA、FGG水平下降是否导致肝硬化高凝状态以致PVT的发生以及发展，相应的预测值尚缺乏大样本的研究证实。有研究者[18]发现，在失代偿期肝硬化患者中，可能由于细菌异位或者氧化应激，门静脉血小板活化增强，并且血小板活化增强的现象多见于门静脉而非肝静脉。另有学者[19]认为，肝硬化患者的血小板数量下降，但血小板活化比例升高，在肝硬化患者中，代表血小板功能的血小板膜蛋白质CD62P水平明显的高于非肝硬化患者，因此血小板膜蛋白质CD62P水平可能与肝硬化患者PVT的产生密切相关。平均血小板体积是血小板活化的早期标志物。与小血小板相比，大血小板增加血小板黏附和聚集，并呈现更高的血栓活性。一项荟萃分析[20]结果显示，平均血小板体积是PVT患者的预测指标。

2.4 D-二聚体与P-选择素 目前国内外均已有较多研究发现，监测肝硬化患者的D-二聚体水平有助于早期发现PVT。然而，D-二聚体在肝硬化患者中的特异性低于普通人群。可能与肝硬化时肝脏清除 D-二聚体的功能下降，感染或者弥散性血管内凝血等因素导致D-二聚体水平升高有关。有研究者[21]发现D-二聚体水平在严重肝病和无症状 PVT患者中均有明显升高(>0.5 μg/mL)，因其有较高的阴性预测值，故推断D-2聚体水平较低的肝硬化患者PVT的可能性较小，可用于肝硬化患者排除PVT。P-选择素是促进血小板及内皮细胞黏附的因子，多以可溶性形式释放入血。P-选择素可产生促凝微粒及增强纤维蛋白的沉积，参与血小板、内皮细胞黏附及血管炎症反应，促进静脉血栓的形成。一项纳入144例肝硬化门静脉高压患者的研究[22]显示，P-选择素对PVT的预测有重要价值，第1天和第3天P-选择素水平对PVT的早期预测是有价值和可行的。Fei等[23]发现D-二聚体、P-选择素和血小板计数可能是肝硬化门静脉高压患者断流术后PVT的良好候选预测指标，3个标志物的联合检验可提高预测值。D-二聚体联合P-选择素诊断肝硬化合并PVT的ROC曲线下面积、灵敏度、特异度的效能高于D-二聚体、P-选择素单独诊断[24]。

2.5 蛋白质S和蛋白质C降低 蛋白质S作为一种独特的肝细胞合成物质，是蛋白质C的辅助因子和维生素K依赖的凝血酶调节蛋白复合物，可选择性地抑制凝血因子Ⅴ和Ⅷ。肝硬化患者表现出凝血、抗凝和纤溶系统的功能障碍。这些患者PVT的发生可能与蛋白质S、蛋白质C和D-二聚体的降低独立相关。此外，降低蛋白质C和增加D-二聚体可能是肝硬化患者诱发PVT的危险因素[25]，因此，蛋白质S和蛋白质C降低可能作为PVT的早期预测指标。

3 血管内皮损伤相关因素

血管内皮细胞在血管收缩和舒张、抗凝和凝血过程中起着重要的调节作用。由于门静脉高压本身、外科手术或创伤、食管胃底静脉曲张的内镜下治疗、局部感染刺激、内毒素血症等原因导致血管损伤后，内皮下胶原暴露，凝血通路活化，促进血栓形成，同时进一步引起血管壁的病理改变。同时，内毒素能促进凝血级联反应，诱使PVT[26]。

3.1 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF是一种能够诱导微血管生成的内皮细胞特异性有丝分裂原，在肝硬化组织中高表达，在肝硬化PVT患者中，血栓形成导致血管壁受损，诱发血管通透性增加，加重肝细胞缺血缺氧性改变，引起内皮细胞增生，释放VEGF，表现为外周血VEGF表达增多[27]。其具体预测阈值尚待进一步研究确定。

3.2 炎症标志物 有学者[28]认为，导致血管内皮损伤的腹腔内炎症可引起PVT,包括胰腺炎、胆管炎、阑尾炎和肝脓肿等。Han等[29]发现术前血小板与淋巴细胞比值(PLR)、术前单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)和术后第7天PLR是脾切除术及食管胃周围血管断流术后PVT的预测因子。脂多糖是一种内毒素，作为革兰阴性菌细胞壁外膜的主要成分，可引起强烈免疫反应及促进凝血级联反应，诱使PVT。一项关于门静脉与体循环中的凝血因子研究[30]显示，与体循环相比，门静脉血管性血友病因子、因子Ⅷ和脂多糖更高，脂多糖与其他两个变量之间存在显著相关性。另有研究者[31]发现，在肝硬化患者中，全身炎症标志物IL-6和淋巴细胞减少独立于门静脉高压标志物预测PVT，该研究证实了全身炎症在PVT中的重要作用。一项旨在分析肝硬化患者PVT的炎症生物标志物和血栓弹力图的研究[32]发现，IL-6作为一种重要的炎性细胞因子，与PVT独立相关，但IL-6预测PVT的确切数值尚需要进一步研究。

3.3 新型冠状病毒相关性PVT 近年来，新型冠状病毒于世界各国流行，而研究发现，它不仅可以靶向肺实质，还可以靶向心血管系统、凝血级联反应和血管内皮层。有研究者[33]从意大利北部的两家主要医院收集了48例死于严重新型冠状病毒肺炎(corona virus disease-19，COVID-19)并呼吸衰竭的患者的肝组织病理结果，研究发现，住院前和住院期间无患者出现肝病临床症状或肝衰竭体征，每个人都有肝功能检测结果，所有肝脏样本均显示轻微炎症特征，观察到与血管改变相一致的组织学图像，其特征是与管腔大量扩张相关的门静脉分支数量增加，门静脉和窦性血管部分或完全管腔血栓形成，门静脉束纤维化，局部明显增大和纤维化。目前尚不清楚上述变化是否与病毒感染直接相关，或者新冠病毒是否引发一系列反应，导致显著的血管改变。研究者[34]回顾了来自34项研究的40例 PVT病例发现，COVID-19后PVT的患病率在男性中更为显著。然而，接种新型冠状病毒疫苗后发生PVT的患者中，女性更常见。抗凝治疗后，大多数患者病情好转或出院。另有研究者[35]对COVID-19感染死亡患者尸检数据的系统回顾和荟萃分析发现，肝脏脂肪变性和血管血栓形成的高患病率是肝脏的主要组织学特征。目前，新冠病毒感染导致血栓形成机制尚不明确，但新冠病毒感染病史或将是肝硬化非肿瘤性PVT需要考虑的危险因素。

4 肝硬化非肿瘤性PVT的肝损伤严重程度评分预测优缺点分析

PVT的发生与肝功能呈正相关，Child-Pugh评分和MELD评分被广泛用于评估肝功能障碍的严重程度和预测肝硬化患者的预后。然而，这两种评分模型尚未在肝硬化合并PVT的患者中得到验证。李玲等[36]在肝硬化患者PVT的危险因素研究中发现，肝硬化PVT组和非PVT组的Child-Pugh评分无显著差异，而MELD评分是一个独立的危险因素，提示MELD评分比Child-Pugh评分更能有效的预测肝功能失代偿患者的PVT。已经证明PVT与肝损伤严重程度有关，在Child B/C级患者中最常见。Zocco等[6]的研究表明，D-二聚体在MELD评分≥13患者中显著升高，提示止血激活的程度与肝硬化的严重程度相关。在2000年，Malinchoc等[37]首次使用MELD评分预测终末期肝病患者的病死率，已证明其在预测终末期肝病患者的术后存活率和病死率方面是有益的。与Child-Pugh评分相比，MELD评分包含更多实验室指标，Child-Pugh评分中肝性脑病和腹水指标可能存在较大偏差。然而，由于MELD评分没有考虑门静脉高压并发症对患者实际预后的影响，因此它不能取代Child-Pugh评分来评估肝病患者的预后。MELD评分>13被报道为肝硬化患者血栓形成和PVT的预测因子[38]。

5 肝硬化食管胃静脉曲张内镜治疗术后PVT预测

随着内镜技术的发展，内镜下静脉曲张套扎治疗以及药物注射术已广泛用于食管胃静脉曲张的治疗[39]。李雷佳等[40]对157例因肝硬化伴胃底重度静脉曲张住院并行首次内镜下胃静脉曲张注射术(gastric varicea injection，GVI)的患者进行回顾性分析发现，术前脾长径、术中碘油注射量可能是影响GVI术后PVT的独立危险因素。一项纳入66例患者的回顾性研究[41]显示，术前D-二聚体浓度、脾长径以及硬化剂总剂量可预测胃静脉曲张破裂出血患者GVI术后PVT发生的风险。可能因为脾长径一定程度上反映了门静脉压力的高低，而胃静脉曲张注射药物包括硬化剂及组织胶均可导致血管内皮损伤，血管注射本身亦可引起血管全层损伤，这些因素均有导致局部或远处血栓形成的风险。在病因方面，国外学者[42]研究结果证实，非酒精性脂肪性肝炎是肝移植患者PVT发生风险的一个强有力的独立预测因子。

6 总结与展望

随着肝移植病例的增加，研究者对肝硬化非肿瘤性PVT的关注度逐渐增高，PVT相关预测因子有望成为一种常规的检测方法。关于各种危险因素与肝硬化PVT的相关性，已发表的文献报告并不一致。可能由于已发表的研究大多是回顾性的，样本量小，存在选择性偏差和回忆性偏差，纳入和排除标准不同，人群来源不同等原因，得出的结论存在差异。为了找到能够预测PVT的相关指标，需要更多前瞻性、大样本临床研究来帮助证实。目前肝硬化患者血清蛋白质C水平、CD62P水平检测等指标尚未作为常规检测。只有了解并掌握肝硬化患者PVT的危险因素及有意义的早期预测指标，才能在临床实践中合理应用，达到最佳的成本效益。合理整合各种危险因素，制订准确的预测方法，完善肝硬化患者的随访流程，及时发现PVT高危患者，及时防治，对改善患者的预后和生活质量具有重要意义。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：周遵兰负责选题，收集分析资料，撰写文章; 杨丽娜、李清清参与收集资料，修改论文; 王红负责拟定写作思路，指导撰写文章，提供修改意见并最终定稿。