樊正勤，曹灵芝，李文颖

(苏北人民医院新区分院，扬州市第三人民医院，江苏 扬州 225002)

慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗过程中，病毒学应答定义为血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)检测不到。2017年欧洲肝病学会(EASL)[1]和2018年美国肝脏病研究学会(AASLD)[2]的慢性乙型肝炎防治指南均将病毒学应答明确定义为血清HBV DNA<10 IU/mL，但考虑到我国各地医疗机构检测技术的可及性不同，2019年中国指南暂未对检测下限作出具体规定[3]。临床实践中，患者在抗病毒治疗后，HBV DNA降至低水平却始终无法获得或维持病毒学抑制的现象，AASLD指南将这种HBV DNA持续或间歇大于检测下限但<2 000 IU/mL的情况称为低病毒血症(LLV)[2]。随着高灵敏度HBV DNA检测技术在我国逐步推广，慢性乙型肝炎低病毒血症开始引起临床重视[4]。LLV患者虽然HBV DNA水平低，但仍有肝组织损伤，并可能会影响患者短期和长期预后，包括耐药、肝纤维化/肝硬化、肝细胞癌(HCC)及生存率等[5]。目前大部分指南尚未对LLV患者做出具体建议，本研究旨在分析扬州地区慢性乙型肝炎低病毒血症患者的临床特征，为进一步开展相关研究提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月—2020年12月在扬州市第三人民医院就诊，符合低病毒血症标准的67 例慢性乙型肝炎患者的临床资料，包括性别、年龄、病毒学指标、肝功能相关指标、肝脏影像学、并发症等。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：年龄≥18 岁、乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性>6个月；慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化诊断符合2019 版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]标准。排除标准：合并病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他原因所致肝病；合并妊娠、哺乳者；合并恶性肿瘤者；合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者者；合并严重的心、肾功能不全；乙醇或其他成瘾物质滥用者；器官移植术后患者。低病毒血症定义为20 IU/mL≤HBV DNA<2 000 IU/mL。

1.3 检测方法

血生化：罗氏cobas8000全自动生化分析仪及配套试剂；乙肝二对半：博阳全自动化学发光分析仪及配套试剂；高灵敏HBV DNA：罗氏cobas4800扩增仪及罗氏原装试剂。实时荧光定量(PCR)法，结果以<20 IU/mL为阴性。

2 结 果

2.1 一般特征

67 例低病毒血症CHB患者年龄(47.5±10.5) 岁，男53 例(79.1%)，HBeAg阴性59 例(88.1%)，肝硬化14 例(20.9%)；合并糖尿病或高血压者9 例(13.4%)，合并脂肪肝11 例(16.4%)。

2.2 肝功能

67 例低病毒血症CHB患者肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)(99.5±318.6) U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)(62.7±123.4) U/L，总胆红素(18.6±19.5) μmol/L。

2.3 病毒学特征

67 例低病毒血症CHB患者病毒学特征：以HBeAg阴性患者为主，占88.1%(59/67)，HBV DNA水平(277.47±393.45) IU/mL，其中82.1%(55/67)的患者HBV DNA水平在20～500IU/mL，HBVDNA水平在501～1 000IU/mL患者占8.9%(6/67)，在1001～2 000 IU/mL患者占8.9%(6/67)。

2.4 治疗方案

67 例低病毒血症CHB患者治疗情况：20 例(29.9%)患者未接受过任何抗病毒治疗，22例(32.8%)患者接受干扰素抗病毒治疗，25例(37.3%)口服核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒治疗，接受干扰素或核苷(酸)方案为基础治疗的患者比例相当。在口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗的25 例患者中，80.0%(20/25)为恩替卡韦(ETV)单药治疗，8.0%(2/25)为ETV+替诺福韦酯(TDF)治疗，口服拉米夫定(LAM)或阿德福韦酯(ADV)或其他核苷(酸)类似物各1 例(4.0%)。

2.5 20 例未抗病毒治疗的低病毒血症患者情况分析

67 例低病毒血症慢性乙型肝炎患者中20 例未接受任何抗病毒治疗，其中19 例(95.0%)HBeAg阴性，1 例(5.0%)为肝硬化患者。8 例(40.0%)患者ALT>40 U/L。

3 讨 论

慢性乙型肝炎低病毒血症包括持续性低病毒血症和间歇性低病毒血症。随着检测技术的不断发展，低病毒血症可以算是应答不佳的一种，都是指经过抗病毒治疗后HBV DNA有所下降但仍可检出。但是，低病毒血症更特指治疗后HBV DNA维持在2 000 IU/mL以下，这类患者更容易被临床忽视[2，6]。ALT和HBV DNA是评估慢性乙型肝炎患者肝脏损害程度、抗病毒治疗适应证和疗效的重要指标，在LLV慢性乙型肝炎患者中，虽然HBV DNA复制水平低，但仍有肝组织损伤，而临床上LLV慢性乙型肝炎患者常被排除在治疗之外，使这部分患者诊断、治疗延误，肝损害持续加剧。韩国的两项回顾性研究分析表明在接受抗病毒治疗的患者中，低病毒血症患者较持续病毒学应答患者发生HCC的风险更高[6-7]。本组数据显示，慢性乙型肝炎低病毒血症患者以中年男性多见，合并一定比例的脂肪肝和肝硬化。其中HBeAg阴性患者占88.1%，平均ALT水平为99.5 U/L，82.1%的LLV患者HBV DNA水平在20～500 IU/mL。提示LLV慢性乙型肝炎患者仍然具有持续的肝脏损伤，特别是对于HBeAg阴性的LLV患者。因此正确的诊断评估应基于最低检测下限为20 IU/mL以下的高灵敏度HBV DNA检测技术。

本组67 例低病毒血症慢性乙型肝炎患者中有20 例(29.9%)未接受任何抗病毒治疗，此20 例患者中肝硬化者1 例，ALT>40 U/L者8 例。依据2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，此9 例符合抗病毒治疗标准，需要启动规范的抗病毒治疗。此外，其他11 例患者，需要结合年龄、肝脏疾病家族史、肝脏组织学检查等进一步评估是否需要接受抗病毒治疗。因此，高灵敏度HBV DNA检测技术结合连续的ALT及AST检测、肝脏影像学检查、肝脏组织学检查等具有重要的临床意义。

本研究中，接受干扰素治疗的患者22 例(32.8%)。目前对于干扰素治疗的低病毒血症患者，尚缺乏详细的临床研究资料。本中心计划对该类患者后续的治疗方案管理以及随访进行追踪，进一步分析干扰素治疗患者出现低病毒血症后的临床转归以及管理策略。

本研究发现，在核苷(酸)类似物治疗患者中80.0%为ETV单药治疗。近期，中国一项有关ETV的最新研究发现[8]，ETV治疗78 周后，以敏感阈值20 IU/mL定量的下限为标准测定HBV DNA，近30%的患者检测到低水平的乙肝病毒，且低病毒血症与肝纤维化进展的高风险相关。提示在使用ETV治疗的低病毒血症慢性乙型肝炎患者中，需采用高灵敏度HBV DNA检测技术监测HBV DNA，同时进行肝纤维化相关指标监测。

目前对于慢性乙型肝炎治疗患者发生低病毒血症的原因尚不清楚，其发生的原因可能与NAs竞争性抑制HBV复制、对共价闭合环状DNA无直接作用的机制相关[9]。AASLD指南提到[2]，发生低病毒血症后，询问患者药物依从性非常重要。虽然目前尚无直接证据表明依从性差是低病毒血症的风险因素，但用药剂量、是否漏服或自行停药、服药方式等依从性因素确实会影响药物治疗效果[3]。研究显示[10]，未采用最佳服药方法的患者不完全应答的风险高出77.5倍，而调整服药方式后，该类患者的病毒学抑制率得到显著改善。

临床中需要特别关注此类患者，及时治疗和调整治疗方案，避免和减少乙型肝炎相关性终末期肝病的发生。由于例数偏少，还需要多中心、大样本临床研究，期望对低病毒血症的慢性乙型肝炎患者进行更深入的探讨和评价，为进一步开展此类患者抗病毒治疗获益的相关研究提供临床依据。