耿之桥

(徐州市铜山区人民医院病理科 江苏 徐州 221006)

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor ,GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤，是指通过免疫组化能检测到c-kit蛋白(CD117)阳性，向卡哈尔细胞(cajal cell)分化，在临床表现和生物学行为上表现从良性到恶性的系列性病变，存在频发c-kit基因突变或PDGFRA基因突变[1]。在很长的一段时间被病理科医生诊断为消化道的平滑肌起源的肿瘤(瘤/肉瘤/母细胞瘤)或神经鞘瘤(良/恶性)。随着免疫组织化学及分子生物学技术的不断发展，胃肠间质瘤被得以正确的诊断。结合近期文献资料及我院在平时外检中遇到的胃肠道间质瘤24例，综合其临床特征，仔细观察组织结构图像，细致分析免疫组化结果，提高对该肿瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2007年-2020年间在我院诊治的GIST患者24例，其病历和病理相关资料完整，男性患者10例，女性患者14例，平均年龄63.4岁，肿瘤位于胃壁14例，小肠壁9例，腹膜1例，发生在胃的GIST以上腹痛为主要症状，如钝痛、胀痛，部分病例无典型的症状，仅表现为上腹部不适伴胀满、厌食、反酸等症状，服用抗酸药物很难缓解；发生在小肠的患者可触及腹部包块伴隐痛，甚至出现肠梗阻的症状，本组病例就有3例因肠梗阻急诊手术；另有部分病人症状不明显，或是在偶然的触诊及胃镜检查时发现。

1.2 方法 标本经10%的中性福尔马林固定，常规取材、脱水、石蜡包埋、切片、HE染色，光镜观察组织形态及细胞形态。采用CD117、DOG1、CD34、vimientin、SMA、desmin进行免疫组化标记，S-P法，所用试剂盒购自福州迈新生物技术开发公司。

2 结果

2.1 巨检 肿瘤直径1.5-17cm，平均直径7.7cm，位于粘膜下层8例，位于肌壁间16例，其中10例患者肿瘤表面被覆粘膜溃疡，有窦道形成，界线较清楚，外生性生长，突入腔内或突出于浆膜面，切面实性，部分肿瘤可见有囊性变，实性区灰红灰白色，质地从细腻鱼肉状到质韧，囊性变区域可见出血坏死。

2.2 镜检 肿瘤细胞主要由梭形细胞和上皮样细胞组成，多形性肿瘤细胞比较少见。本组病例以梭形细胞型为主(18例，占75%)，其次为混合细胞型(4例，占16%)，上皮样细胞型最少(2例，占9%)。梭形细胞型肿瘤细胞呈细长形、条索状排列，细胞间欠密集，有胶原纤维或间质纤维化，部分病例梭形细胞呈明显胖梭形密集排列、栅栏状，核两端可见空泡，少许梭形细胞可呈旋涡状、车福状排列；上皮细胞型肿瘤细胞呈上皮样，胞质丰富淡染或嗜酸性颗粒状，细胞界线清楚，核圆形或卵圆形，染色质均匀，有小核仁， 细胞大小较一致；混合细胞型可以是两种细胞成份的混合，也可以是在不同的肿瘤中存在两种成份，所占比例不定。核分裂象根据肿瘤危险呈度不同可见不同程度的核分裂象，并可见出血、坏死及瘤巨细胞。

2.3 免疫组化 肿瘤细胞较强的表达CD117(24例)、DOG1(22例)、CD34(22例)，vimientin均(+)，S-100蛋白(+)1例，SMA(+)4例，desmin(+)2例。

3 讨论

结合GIST组织结构改变、免疫组化结果及相关文献资料，下面就胃肠间质瘤的临床病理特征展开讨论。

3.1 组织起源 GIST是消化道最常见的间叶源性肿瘤，1983年Mazur与clark首次提出间质瘤的概念[2],尽管也有学者提出胃肠道自主神经肿瘤(GANT)的诊断及病理学特征，但是GIST一直处于主流地位，并得到了病理同行的认可和广泛的应用。

3.2 病理学特征 GIST在组织学上分为三个亚型，即梭形细胞型、上皮样细胞型和混合细胞型。⑴梭形细胞型：肿瘤细胞呈细长型、条索状或胖梭形，弥漫分布或呈栅栏状交错排列，细胞排列疏密不均，瘤细胞两端可见空泡，胞质淡伊红色，界线不清，胞核染色质均匀，核分裂像多少不等，核仁不清，间质可出现胶原化，并可见数量丰富的薄壁血管，少数肿瘤细胞可呈车福状、旋涡状排列[3]；⑵上皮样细胞：肿瘤细胞呈上皮样，细胞界线清楚，胞质嗜酸性，丰富、淡染、颗粒状，核圆形或卵圆形，有小核仁，染色均匀，核分裂象不等，间质成份少；⑶混合细胞型：梭形细胞型和上皮样细胞型混合，兼具有两种细胞的形态特点，所占比例不定；⑷肿块可出血坏死，坏死可以是凝固性坏死也可以是液化性坏死，一般肿瘤较大或核分裂像较多的多出现凝固性坏死。

3.3 免疫组化表型和遗传学特征 GIST表达KIT基因产物(CD117)是其非常重要的特征，文献报道，94%-98%GIST患者CD117阳性[4]，其它抗体如DOG1阳性率为94%-96%[5]，与CD117具有高度的一致性[6]，CD34在GIST中的表达阳性率为50-85%，多表达于胃的梭形细胞型GIST，在小肠的GIST中多不表达，在实际工作中可以联合使用CD117、DOG1、CD34以提高GIST诊断的准确率。

3.4 诊断标准与鉴别诊断 组织形态学特点是诊断GIST的重要前提，CD117、DOG1阳性表达和c-kit或PDGFRa基因突变是诊断GIST的重要依据，根据CSCO胃肠间质瘤专家委员会推荐：⑴CD117、DOG1均(+)，符合GIST组织形态特点，可诊断为GIST；⑵CD117和DOG1只有其中一个为阳性，组织结构图像符合GIST，排除其它肿瘤，可诊断为GIST，必要时进行c-kit或PDGFRa基因突变检测，如无基因突变，需慎重做出胃肠间质瘤诊断，建议经多方会诊做出最终诊断；⑶CD117和DOG1均为(-)，表现为典型的胃肠间质瘤图像，需进行c-kit基因和/或PDGFRa基因的检测，如有基因突变，可诊断为胃肠间质瘤，如无基因突变，在排除其它相似肿瘤如神经鞘瘤、平滑肌瘤，结合肿瘤的镜下结构特征及发病部位，慎重作出野生型胃肠间质瘤的诊断[7]。

鉴别诊断：①胃肠道神经鞘瘤：主要发生于老年人，基本位于粘膜肌层，表面被覆完整的包膜，呈卵圆形，偶尔为丛状多结节样，组织结构上由梭形细胞构成，排列呈束状或漩涡状，栅栏状结构不明显，部分瘤细胞核染色深，可见核分裂(<4个/10HPF)，肿瘤细胞间见散在淋巴细胞，S-100阳性，DOG1、CD117、CD34、肌蛋白及结蛋白均阴性；②胃肠道平滑肌瘤：少见，有少量温和的梭形细胞构成，可见不典型核，核分裂像少见，胞质嗜酸性呈丝状、纤维状，结蛋白、平滑肌肌动蛋白阳性，CD117、DOG1、CD34均(-)；③炎性纤维性息肉：纤维细胞增生，细胞核梭形、纤细，间质疏松水肿，小血管增生，淋巴细胞、浆细胞细胞等炎细胞不同程度的浸润，CD117、DOG1均(-), ③腹腔炎性肌纤维母细胞瘤：表现为界线清楚的结节状肿块，常无包膜，切面分叶状、多结节状，部分肿瘤呈编织状或粘液样外观，组织学主要由增生的纤维母细胞及肌纤维母细胞组成，细胞梭形，胞浆淡嗜酸性，缺乏核异型性，可见核仁，细胞间炎细胞浸润，多见浆细胞、淋巴细胞、组织细胞及嗜酸性粒细胞、中性粒细胞，波形蛋白、结蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性， DOG1、CD117和CD34均(-)；⑤孤立性纤维性肿瘤：肿瘤由梭形细胞与不同比例的胶原纤维组织，富于细胞区，瘤细胞多呈胖梭形组成，核大，染色质呈点彩状均匀或边集核膜，vimentin阳性，CD34大多数或全部阳性，但CD117和DOG1均阴性。

3.5 预后及侵袭危险度评估 对于局限性GIST危险度的评估，包括原发肿瘤的大小、核分裂象、原发部位以及是否发生破裂等。以前采用美国国立卫生署(NIH)的危险度分级，其核心指标是肿瘤最大径的大小和核分裂数(5/50HPF)，把GIST的临床侵袭风险程度分为四级，很低、低、中等和高度危险。极低：肿瘤大小<2cm，核分裂象≤5/50HPF,肿瘤原发任何部位。低：肿瘤大小>2cm且≤5cm，核分裂象≤5/50HPF，肿瘤原发任何部位。中度：①肿瘤大小≤2cm，核分裂象>5/50HPF，非胃原发，②肿瘤大小>2cm且≤5cm，核分裂象>5/50HPF，原发于胃，③肿瘤大小>5cm且≤10cm，核分裂象≤5/50HPF，原发于胃。高度：①任何肿瘤大小，任何核分裂象，肿瘤破裂，②肿瘤大小>10cm，任何核分裂象，任何部位，③任何肿瘤大小，核分裂象>10/50HPF，任何部位，④肿瘤大小>5cm，核分裂象>5/50HPF，任何部位，⑤肿瘤大小>2cm且≤5cm，核分裂象>5/50HPF，非胃原发，⑥肿瘤大小>5cm且≤10cm，核分裂象≤5/50HPF，非胃原发。根据目前我国的实际情况，CSCO胃肠间质瘤专家委员会建议以此指标为主要参考标准对于原发完全切除GIST的危险度评估。

3.6 治疗与预后 随着早期对肿瘤的完整切除及靶向药物的出现，GIST患者的生存质量和生存率得到了明显的改善和提高，能手术切除的患者首选手术切除，对于肿瘤较大、侵犯周围组织或脏器，在不影响患者生存质量的前提下要连同周围组织和器官一并切除，要保持肿瘤的完整性及切除边缘的干净，避免术中肿瘤破裂出血或播散，一般情况下无需清扫淋巴结，除非发现有明确的转移。对于肿瘤过大或已发生远处转移的患者，主张使用靶向药物甲磺酸伊马替尼(格列卫，Gleevec)治疗。

对GIST的诊断不能单凭组织结构图像，应结合免疫组织化学检查结果综合分析，有条件的单位应检测c-kit基因和/或PDGFRa基因有无突变，最终作出GIST的诊断，同时要正确作出GIST预后危险度的评估，以此更好的指导临床治疗。