马诗经 余意 林晓亮 梁逸恒 杜志云 张婷

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随着全球老龄化趋势加剧，导致神经退行性疾病患病率不断升高。据研究预测，2050年中国的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的患病人数将激增到4 250万[1]。神经退行性疾病是由神经元以及其髓鞘缺失所引起，且随着时间推移而恶化，导致神经系统的结构受损和功能障碍等。尽管神经退行性疾病的病因及发病机制尚未阐明，研究发现其与氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、细胞凋亡等病理生理改变有关[2]。近年来研究证实了姜黄及其活性成分对改善神经退行性疾病的效果良好[3]，本文综述了姜黄、姜黄素、姜黄挥发油在改善神经退行性疾病的应用研究进展，为姜黄及其活性成分在神经退行性疾病的应用提供参考。

1 姜黄的概述

姜黄为姜科姜黄属植物姜黄（Curcuma longaL.）的干燥根茎，也是我国传统药食同源植物，主产于印度、中国、日本等国家。姜黄中活性成分包括姜黄素类化合物、挥发油、多糖等[4]，现代药理学证实姜黄素、姜黄挥发油具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤及抗神经退行性疾病等生物活性[5]，尤其对AD、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）等疾病有良好的治疗作用。流行病学研究发现，印度的AD患病率仅为美国的四分之一，这可能与印度国内民众以咖喱作为日常食用调味料的饮食方式有关[6]。

2 姜黄与神经退行性疾病

2.1 姜黄素与神经退行性疾病

在细胞、动物水平研究均证实了姜黄素对AD、PD、癫痫、抑郁症等神经退化性疾病均显示良好治疗作用，其作用机制为抗淀粉样蛋白、抗炎、抗氧化、促进神经干细胞增殖和分化等[7]。姜黄素通过减少β位切割酶过度表达，抑制β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）聚合物的合成并减少其积聚，有利于减少中枢神经系统炎症反应的发生。

Huang等[8]研究发现姜黄素可通过抵抗Aβ诱导的线粒体代谢障碍和氧化应激的异常改变，达到神经保护作用。Banerjee等[9]研究证实姜黄素与Cu2+和/或Zn2+形成复合物，有效抑制低聚物形成Aβ原纤维。Sun等[10]研究采用姜黄素处理野生型神经母细胞瘤（neuro-2a/wild type, N2a/WT）细胞发现姜黄素可降低磷酸化Tau（tubulin associated unit, Tau）蛋白和小窝蛋白-1（caveolin-1）的表达。Xu等[11]研究证实了姜黄素逆转受损海马神经，增加慢性应激大鼠血清素受体1A mRNA和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的表达。Fadus等[12]研究发现姜黄素可通过抑制核因子（nuclear factor kappa-B, NF-κB）信号通路减少BV2细胞和胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillary acidic protein, GFAP）的活化及细胞因子的产生。姜黄素在神经干细胞的维持、增殖和分化中显示出明确的调控作用，Li等[13]用姜黄素处理人淀粉样前蛋白和早老蛋白-1（human amyloid precursor protein/presenilin 1, APP/PS1）转基因小鼠，结果显示姜黄素可显著改善APP/PS1学习和记忆功能，其作用机制与海马区新神经干细胞和新生神经元数量的显著增加及凋亡神经元的数量减少有关。

PD的主要发病机制为中脑黑质多巴胺能神经元变性及选择性大量丢失，导致其神经递质量相对不足，残留神经元胞浆中出现路易小体。吴忧等[14]研究姜黄素对PD细胞模型中多巴胺能神经元的保护作用，结果表明，姜黄素组多巴胺能神经元存活数增加，α-突触核蛋白（α-synuclein, α-SYN）蛋白及mRNA表达减少，转录因子EB（transcription factor EB, TFEB）以及自噬蛋白多克隆抗溶酶体相关膜蛋白2A（lysosome-associated membrane protein 2A, LAMP2A）和微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ（microtubule-associated protein 1 light chain 3-Ⅱ ,LC3-Ⅱ）表达上调，激活细胞自噬功能促进α-Syn自噬性清除，减轻1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP） 所致的多巴胺能神经元损伤。郭森等[15]分析姜黄素对PD模型大鼠损伤神经元的修复作用，结果表明姜黄素有效改善PD模型大鼠的学习记忆能力，提升大鼠脑组织神经元大小、数量，发挥神经元损伤修复作用，其功能可能与减轻脑组织炎症反应，调控细胞凋亡蛋白表达有关。

姜黄素对抑郁症、癫痫等疾病显示出一定的治疗作用，其逆转皮质酮诱导大鼠抑郁样行为的抗抑郁机制，可能与增加海马和前额皮质BDNF表达、激活BDNF-蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）-B淋巴细胞瘤2（B-cell lymphoma 2, Bcl-2）途径、抑制神经元受损有关[16]。姜黄素的抗癫痫作用则与抗氧化、清除自由基、神经保护等有关，周燕利等[17]采用匹罗卡品诱导小鼠癫痫模型评价姜黄素抗癫痫功效，注射姜黄素组小鼠脑组织的caspase-3活性、凋亡神经细胞数量显著减少，抑制Toll样受体 4（Toll-like receptor 4, TLR4）、NF-κB 蛋白水平表达，提示姜黄素可通过调节TLR4/NF-κB信号通路来改善癫痫小鼠神经元损伤。

2.2 姜黄素制剂与神经退行性疾病

尽管姜黄素具有很高的食用安全性，但存在水溶性差、化学性质不稳定及生物利用度低等缺陷[18]，使得姜黄素在神经退行性疾病临床试验的效果不明显。在一项为期6个月的姜黄素（1～4 g/d）治疗AD患者临床试验中，结果治疗组患者的Aβ水平或精神状态检查（简易精神状态检查评价量表）评分没有差异[19]。另外一项为期24周的临床研究结果显示，与对照组相比，口服姜黄素治疗组所测量的生物标志物没有差异[20]，同时血液中姜黄素浓度极低，难以判定姜黄素对AD患者治疗的有效性。

目前研究采用纳米制剂、固体分散、胶束、脂质体及化合物修饰改性等技术提高姜黄素的水溶性及生物利用率[21]，并通过实验证实改性后姜黄素对神经退行性疾病治疗效果明显优于姜黄素原料（表1）。Song等[22]采用透析法将姜黄素包载于聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物中，获得平均粒径为26.29 nm的姜黄素胶束，包封率和载药量分别为（70±0.34）%和（6.4±0.02）%，与姜黄素原料相比，姜黄素胶束的脑内血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve, AUC）提高14.31倍，药物的峰值浓度（maximum plasma concentration,Cmax）增大2倍，表明它可有效促进姜黄素跨越血脑屏障入脑。Lazar等[23]采用薄膜水化技术制备了姜黄素纳米脂质体，通过刚果红染色实验发现分布到老年斑块中的Aβ区域中的姜黄素纳米脂质体达70%，证实它可有效穿越血脑屏障进入脑组织。Kakkar等[24]采用复乳法制备了姜黄素固体脂质纳米粒。静脉注射给药后，姜黄素原料相比，姜黄素固体脂质纳米粒保留传输延迟值降低35.15%，最初传输延迟值提高1.35倍，出现在目标象限的游泳时间提高2.66倍，脂质过氧化水平值降低49.91%，还原性谷胱甘肽（glutathione, GSH）水平及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活力值分别提高了14.72、2.18倍，提示姜黄素固体脂质纳米粒对脑缺血-再灌注损伤的治疗效果显著增强。因此，将姜黄素与生物相容性好、可降解的载体制成纳米制剂，提高姜黄素在体内的浓度，进一步提升姜黄素对神经退行性疾病的功效。

表1 姜黄素纳米制剂在神经退行性疾病治疗作用

2.3 姜黄挥发油与神经退行性疾病

姜黄挥发油主要存在于姜黄的块茎中，具有类似姜黄的特殊香味，含有芳姜黄酮、α-姜黄酮、β-姜黄酮、α-姜黄烯等约120种萜烯类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗纤维化及抗突变等药理作用[31]。姜黄挥发油对神经退行性疾病的治疗作用也得到证实，Rathore等[32]研究发现姜黄挥发油可通过抑制脑缺血模型动物中脑组织caspase-3介导的凋亡信号通路，减少神经元死亡与梗死面积，有利于改善脑损伤。Dohare等[33]通过脑栓塞大鼠模型研究发现姜黄挥发油有效抑制脑组织中诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）、一氧化氮（NO）和细胞色素C的表达，以及抑制凋亡相关蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein, Bax）/Bcl-2的表达，减少氮化应激和细胞凋亡。Sun等[34]实验证实姜黄挥发油中芳姜黄酮对脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和Aβ诱导的小胶质细胞神经炎症均有明显的抑制作用。Chen等[35]采用LPS注射诱导小鼠记忆损伤模型证实芳姜黄酮有效抑制小胶质细胞的活化水平，降低脑组织中肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor alpha, TNF-α）和白介素 -1β（interleukin-1β, IL-1β）的含量，缓解LPS所致的神经炎症反应改善小鼠的记忆和认知功能，为姜黄挥发油在神经系统保护方面研究提供依据。薛月萃等[36]在体外实验研究发现1.25～60 mg/L姜黄挥发油有效抑制神经母细胞瘤SHSY5Y细胞活性，在160 mg/L浓度时，姜黄挥发油与顺铂具有等效抑制神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的侵袭力。

3 总结

至今为止，神经退行性疾病的病理机制尚未阐明，并且多种发病机制相互影响，临床治疗多采取保守治疗，尚无确切有效的药物及诊疗方法，尽管现有西医及药物治疗在一定程度上缓解神经退行性疾病恶化，减轻症状，但同时也存在药物副作用。在我国庞大的中草药资源库中，研究发现了很多药食同源中草药具有良好的缓解神经退行性疾病作用，应用得当，可通过食疗方式防治神经退行性疾病。

综上所述，姜黄中姜黄素、姜黄挥发油通过抗淀粉样蛋白、抗炎、抗氧化、促进神经干细胞增殖和分化等作用，有效治疗AD、PD、抑郁症、癫痫等神经退行性疾病。然而姜黄素生物利用度低等问题，仍然阻碍着姜黄素开发成防治神经退行性疾病的药物及功能食品，并且姜黄挥发油口感辛辣，不能直接食用。通过结构修饰或制剂技术解决姜黄素及姜黄挥发油问题，将有利于二者进一步在神经退行性疾病的应用。此外，姜黄素及其制剂的药效与给药途径有密切关系，因此选择合适的姜黄素、姜黄挥发油制剂剂型与给药途径，促使姜黄素及姜黄挥发油进入神经退行性疾病的发病位点也至关重要，须要在动物水平及临床上进行更多的研究。