任沁 刘怡 王如意 祝旻卿

［1.上海亚什兰化工技术开发有限公司 上海 200233；2.赛默飞世尔科技（中国）有限公司 上海 201026］

连续化生产是目前制药行业一个重要的趋势，其最重要的优势之一就是实现规模效益，相对于批生产能极大地降低生产成本[1-2]，保证制剂质量的均一性。对于片剂而言，从批生产变为连续生产时，最大的挑战在于制粒，比如湿法制粒（wet granulation，WG），它包括很多不同单元的操作，例如与辅料混合、制粒、湿法研磨、干燥及与润滑剂干混。为了简化WG的过程，使用双螺杆挤出制粒（twin-screw granulation，TSG）可以将制粒过程缩短至1 min内[3]。TSG是基于双螺杆挤出机的一种新型造粒工艺，既可湿法造粒，也能熔融造粒，并具有适用于未来连续化生产的可能性。

本研究的目的是使用双螺杆挤出机进行一步湿法制粒，用于处方的开发和优化，并生产可压性好，具高剂量药物的片剂。该技术所希望达到的目标如下：①载药量＞70%，辅料尽可能少用（仅含有黏合剂，填充剂，助流剂）；②通过优化处方因素（聚合物种类和用量）可生产出可压性好、溶出度优异的片剂；③未来可应用于连续化生产。

本研究中，对乙酰氨基酚是一种高剂量药物（400 mg），可压性差，片剂可能会出现裂片、顶裂的趋势[4]。对于对乙酰氨基酚片合理的处方设计，理解聚合物对颗粒形成的影响至关重要。因此，考察不同黏合剂羟丙纤维素，共聚维酮，羟丙甲纤维素和不同填充剂乳糖（脆性塑性形变）、微晶纤维素（塑性形变）、磷酸氢钙（脆性破裂）对颗粒成形和片剂性能的影响，从而筛选出最优处方。

1 材料和方法

1.1 仪器

C&C 800旋转式压片机（北京创博佳维公司）；300MD片剂硬度仪、Tar 200片剂脆碎度测定仪、DT 800溶出度测定仪（德国Erweka公司）；ME型电子天平（美国梅特勒托利多公司）；µDISS profiler原位光纤溶出度测定仪（英国Pion公司）；PFT流动性测定仪（美国Brookfield公司）；Malvern 3000激光粒度仪（英国Malvern公司）；同向Process 11双螺杆挤出机、双螺杆饲料机（德国Thermo Scientific公司）；Aeromatic Fielder高剪切制粒机（德国GEA公司）；Comil 193粉碎整粒机（德国Quadro公司）；101U/R蠕动泵（英国Watson Marlow公司）；DHG-9203A电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）。

1.2 材料

对乙酰氨基酚（含量99%，批号1806032，河北冀衡药业有限公司）；羟丙纤维素（HPC，规格Klucel EF，批号216329；规格EXF，批号216034）、共聚维酮（copovidone，规格 Plasdone S630，批号 0002412667）、羟丙甲纤维素（HPMC，规格Benecel E5，批号2181128）（美国亚什兰公司）；微晶纤维素（MCC，规格PH101，批号6610172617，德国JRS公司）；喷雾干燥乳糖（规格FlowLac 100，批号101515116，德国美剂乐公司）；无水磷酸氢钙（A0829104，德国默克公司）；硬脂酸镁（安徽山河药辅有限公司）；微粉硅胶（德国Evonic公司）。

1.3 方法

1.3.1 双螺杆挤出湿法制粒制备对乙酰氨基酚颗粒

在预实验的基础上，将对乙酰氨基酚含量固定为80% (w/w)，根据黏合剂种类，黏合剂含量%（w/w），填充剂种类三个因素水平进行田口试验设计（表1）。

表1 田口试验设计（%）

使用同向Process 11双螺杆挤出机进行制粒，挤出机可分为以下几个部分：①粉体饲料段（powder feeding segment），使用双螺杆饲料机以恒定速率将物理混合物饥饿式均匀喂入饲料段；②液体饲料段（liquid feeding segment），使用蠕动泵将黏合剂在粉体饲料段后加入；③输送区（conveying zone），由输送元件（conveying element）组成；④混合区（mixing zones），由将物料混合并制粒的捏合块元件（kneading element）组成；⑤分布区（distributive zone），将制备的颗粒均匀分布排出（图1）。

图1 双螺杆湿法制粒（TSWG）螺杆—标准配置

按表1称取相应比例的对乙酰氨基酚和聚合物，充分混合成物理混合物，进行TSWG。在制粒过程中，将物理混合物进料到双螺杆饲料器中，进行挤出。将挤出的颗粒在60 ℃鼓风干燥箱中干燥1 h，并过筛整粒。

1.3.2 对乙酰氨基酚片剂的制备

过筛整粒后，加入1%（w/w）硬脂酸镁，1%（w/w）微粉硅胶，混合，在旋转压片机上压制成粒径11 mm，重量500 mg的浅弧圆形片。

1.3.3 颗粒表征

1）流动性 使用粉末流动性测定仪测定颗粒流动性，通过流动系数（ flow factor，FF）进行流动性的表征。当FF＜1，粉体不能流动；当1≤FF＜2，粉体黏结非常紧密；当2≤FF＜4，粉体黏结；当4≤FF＜10，粉体易流动；当FF≥10，粉体自由流动。

2）粒度分布 Malvern 3000激光粒度仪采用激光衍射技术干法测量粒度，设定参数颗粒折射率1.5，颗粒吸收率0.1，激光遮光度0.65%，气压0.15 MPa。当激光束穿过分散的颗粒样品时，通过测量散射光的强度来完成粒度测量。

1.3.4 片剂表征

1）脆碎度 取约6.5 g片剂，按照中国药典2020版四部通则0923片剂脆碎度检查法检查。该法要求经脆碎度试验后，减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。采用片剂脆碎度测定仪Tar 200测定。

2）溶出度 取各处方下以硬度为130～140 N的片剂6片测定溶出度。参考美国药典40-NF35选择pH 5.8的0.1 mol/L磷酸盐缓冲液900 mL为溶出介质，采用桨法，在50 r/min的条件下试验。采用原位光纤药物溶出度测试仪，分别于5、10、15、30、45和60 min时测定动态溶解速率，测定波长为257 nm。

本研究中，所有辅料性质稳定，都不与主药发生反应，对药物的溶出无不良影响。

1.3.5 高剪切制粒

比较TSWG和高剪切制粒（high shear granulation，HSG）之间的性能差异，在高剪切湿法制粒锅中（投料600 g），以600 r/min的搅拌桨速度，和2 000 r/min的制粒刀速度制粒。将物料在锅中搅拌2 min后，使用针筒加制粒液（水）120 g 后，继续搅拌2 min，停止搅拌。打开出料口，物料泻出，进行整粒，干燥后压片。测定颗粒的流动性、粒度分布、片剂脆碎度、溶出度。

2 结果

2.1 颗粒的制备

不同处方通过TSWG制得的对乙酰氨基酚颗粒流动性相似，都属于易流动（4≤FF＜10）。处方F1，F2，F3相比于其他处方，颗粒粒度分布范围更窄，分布更均匀，所有颗粒的粒度范围都在125～1 400 μm之间，这样的粒度分布适用于直接压片[6-8]（表2）。

表2 不同处方颗粒粒度分布表

2.2 片剂的制备

比较制备的片剂在目标硬度（130～140 N）下所需要的压片力。在目标硬度下，F3处方所需压片力（9.7 kN）最低，说明颗粒可压性好。不同处方得到的对乙酰氨基酚片剂的脆碎度均低于0.3%，说明不同种类和不同用量的黏合剂并未对片剂的脆碎度造成明显的影响。

根据田口设计，对溶出度进行主效应分析和方差分析，黏合剂种类、含量和填充剂种类对溶出度有显著性影响，溶出度随着黏合剂含量的增加而降低（图2）。虽然F4能够达到较好的溶出结果，但根据溶出度的主效应分析和方差分析，推荐黏合剂选择HPC（Klucel EF），黏合剂含量为5%（w/w），填充剂选择MCC。根据预测这个全新的处方不仅能有较好的溶出结果，相较于F4，它的可压性也会更好，所需压片力低。因为HPC是一种半结晶聚合物，具有较高的可塑性，引起塑性形变程度大。除溶出度外，其他指标的主效应和方差分析都没有显著性差异。

图2 不同黏合剂对乙酰氨基酚片的溶出度影响（n=6）

2.3 处方验证

根据溶出度主效应分析和方差分析，对优选处方进行处方验证。所优选的片剂处方为：对乙酰氨基酚400 mg，羟丙纤维素25 mg，微晶纤维素70 mg，微粉硅胶10 mg，硬脂酸镁5 mg。在优选工艺下进行制粒，压片，片剂目标硬度（130～140 N）所需压片力为12.4 kN，颗粒的流动性为易流动，粒度分布和片剂脆碎度符合中国药典2020版规定（表3），片剂30 min内完全溶出（图3）。

表3 不同工艺颗粒表征结果

2.4 TSWG和传统HSG比较

HSG使用处方验证中与TSWG同样的处方，测定颗粒的流动性、粒度分布、片剂脆碎度（表3）和溶出度（图3）。值得注意的是，片剂无法达到和TSWG一样的目标硬度（130～140 N），因为在达到目标硬度前，压片力就已经过载，此时的压片力为60 kN，硬度只有40 N。TSWG制得的颗粒边缘更粗糙，由均匀分布的微小粒子所组成，具有很多孔洞和孔隙。推测原因是混合区的捏合元件能产生的强烈高剪切机械作用，使物料混匀、压实，并破碎一部分大料团块，然后在分布区，物料再次被破碎，使被挤出的颗粒更均匀。HSG制得的颗粒则更加规则，边缘也较平整，同时表面并没有微小粒子的聚集，原因可能是黏合剂溶液从物料顶端往下喷洒，对粉末表面润湿效果较好。片剂脆碎度和溶出度的结果显示，TSWG制得的颗粒优于HSG的。

图3 不同工艺制粒对对乙酰氨基酚片溶出度的影响（n= 6）

2.5 TSWG黏合剂粒径对片剂溶出度的影响

有研究表明，传统高剪切制粒中黏合剂的粒径对制粒影响很大[9]。本研究比较了亚什兰产品常规粒径d(0.5)300～500 μm[HPC（Klucel EF）]和细粒径d(0.5) 60～100 μm[HPC（Klucel EXF）]对片剂溶出度的影响，结果表明两者溶出度非常接近（图4），除了粒径区别外其他性质完全一样。说明采用TSWG工艺，黏合剂粒径的差异不会对产品溶出有影响。

图4 不同粒径HPC对对乙酰氨基酚片溶出度的影响（n=6）

3 讨论

根据田口分析结果，不同黏合剂和填充剂的种类、用量对体外溶出度有显著影响。溶出度随着黏合剂含量的增加而降低。一定用量下的HPC（Klucel EF）和共聚维酮都有较好的溶出度。从理论上分析，HPC具有羟丙基功能性基团，这些基团可能会与一些药物的基团间产生相互作用，抑制药物沉淀，从而在一定程度上促进了溶解进程。共聚维酮具有亲水性的氮乙烯基吡咯烷酮基团和疏水性的乙酰基醋酸酯基团，它的溶剂样和表面活性剂样的作用，能促进药物溶解。根据溶出度主效应分析和方差分析，黏合剂选择5% HPC，填充剂选择MCC，在压片时不仅可压性好，而且能获得更好的溶出度。进行处方验证实验时，可以完全重复出该处方下预测的实验结果。

TSWG制备的对乙酰氨基酚片从可压性、硬度、脆碎度和溶出度都明显优于HSG。在双螺杆挤出机中，螺杆与机筒壁之间的间隙非常窄，水与粉体紧密混合。另一方面，在HSG中即使采用很高的搅拌桨速度也不能将造粒液和黏合剂与粉体均匀混合[10]。所以在本研究中TSWG所制得的颗粒在可压性方面表现出优异的性能。根据Fonteyne等[11]的观点，双螺杆挤出机是有效的混合设备，并且与黏合剂添加方式（干法或湿法添加）无关，由双螺杆挤出机制备的颗粒，黏合剂能够均匀分布在颗粒上。正因为双螺杆挤出机高效的混合，黏合剂能够均匀分布在颗粒上，所以TSWG相较于HSG制备的片剂，能够明显改善对乙酰氨基酚片剂的疏水性和溶出度，提高亲水性。优化后的处方进行TSWG的结果可预见性好，重复性好，比传统高剪切制粒优异，显示出处方和工艺的稳健性，说明此方法可能适合未来的连续化生产。