张秩荻 熊姗 马芙蓉

北京大学第三医院耳鼻喉科（北京 100191）

【关键字】耳鸣；发病机制；治疗；结构磁共振成像；磁共振弥散张量成像

主观性耳鸣是指在没有外部声源刺激或电刺激的情况下，患者自觉耳内或颅内有声音的一种症状，仅被患者自身感知，他人无法听到，故又称为特发性耳鸣，据流行病学估计耳鸣的患病率为10～15%[1]。耳鸣患者常伴有明显的精神障碍，如焦虑、抑郁、注意力不集中等[2]，严重影响患者身心健康和生活质量，因此，耳鸣成为临床中需要迫切解决的问题之一。

然而，耳鸣发病机制不清，目前比较公认的机制是外周听觉损伤引起的大脑中枢的重塑性改变。在耳鸣发病过程中，除听觉系统异常外，中枢脑区涉及学习、记忆、认知、情感等非听觉系统也可能发生了功能性或结构性的改变[3]。但目前临床上常用耳鸣相关检查方法如纯音测听、声导抗、耳鸣问卷调查等均无法独立明确主观性耳鸣患者中枢核团结构和功能的改变[4]。随着影像学的发展，sMRI和DTI等技术由于其无创、高分辨率、反应多个脑区核团变化等优点，已被广泛应用于耳鸣的研究中，本文对结构磁共振成像（structural Magnetic Resonance Imaging，sMRI）和弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTl)技术在主观性耳鸣患者的应用研究进展作一综述，从影像学角度深入探讨耳鸣的中枢机制，以期为耳鸣的诊断和精准治疗提供新的思路。

1 sMRI与耳鸣

1.1 sMRI原理及优势

sMRI技术是一种将核磁共振原理和射频波技术相结合，用于探测组织结构变化的医学影像技术，其优点在于不仅可以显示脑组织的解剖形态，甚至能直接反映脑核团的体积、厚度、表面积等变化，并且具有无辐射危害、多方位多参数成像等优点，避免了正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）中需要使用放射性示踪剂的使用和静息态功能磁共振（functional Magnetic Reso‐nance Imaging,fMRI）成像在成像过程中较大噪声干扰[5]的局限性。应用于耳鸣脑核团结构的研究sMRI图像分析技术包括基于体素的形态测量法(voxel-based morphometry，VBM)和基于表面的形态测量法（surface-based morphometry，SBM）两种测量技术；其中VBM技术多用于测量核团体积，是一种较全面、客观、准确地评价脑组织形态学变化的测量方法。而SBM技术多用于测量核团的表面积和厚度，通过计算出灰质厚度、表面积和体积等脑组织的形态学参数，并以此来量化病理生理状态下脑灰质结构的改变[6]。

1.2 sMRI应用于耳鸣患者中枢机制的研究

众所周知，耳鸣的持续存在会产生负面情绪，反之，负面情绪也会导致耳鸣的发生甚至加重耳鸣，两者形成恶性循环[7]。由此表明，耳鸣疾病过程中不仅涉及听觉系统的变化，而且也伴随着非听觉系统如涉及情感的边缘系统的改变。基于sMRI的影像学证据也验证了这一观点。

1.2.1 听觉通路参与耳鸣的sMRI影像学证据

听觉通路由耳蜗核、下丘、内侧膝状体和听皮层等组成，听皮层接受听觉通路和非听觉通路的信息传入，包括初级听皮层和次级觉皮层，主要核团有颞上回（含BA41区、BA42区）和颞横回。最早有学者发现耳鸣小鼠模型的丘脑和听皮层灰质体积减少[8]，推测脑区的神经重塑使神经元萎缩甚至坏死，从而引起的丘脑和听皮层体积减小，导致耳鸣的产生。随后Landgrebe等[9]研究发现耳鸣患者的右侧下丘灰质体积明显减少，这为在听觉通路中下丘参与了耳鸣的病理生理过程提供了证据。Sch‐neider等[10]利用sMRI发现耳鸣患者颞横回内侧区灰质体积减小；同时也发现耳鸣感知的侧别与大脑半球间的体积不对称相关，比如耳鸣患者单侧耳鸣患者颞横回内侧区灰质体积缩小主要发生在患耳同侧半球，对侧灰质体积基本不变，而双侧耳鸣患者两侧半球颞横回内侧区灰质体积均减小。此外，颞上回体积变化是区分耳鸣患者和健康受试者方面的神经解剖学标志，Liu等[11]发现耳鸣患者左侧颞上回灰质体积的减少与耳鸣的感知密切相关，Meyer等[12]使用SBM方法对所取样本进行分析，发现耳鸣的严重程度和双侧颞上回灰质体积之间存在负性相关，这些研究结果也提示颞上回可能与耳鸣的感知有关。

耳鸣患者常常会伴有听力下降，Boyen等[13]将VBM应用于听力正常对照组、听力下降不伴耳鸣组和听力下降伴耳鸣组三组的磁共振图像分析，研究中发现，与对照组和听力下降不伴耳鸣组相比，耳鸣组灰质体积增加最显著的核团是左侧初级听觉皮层（BA41区），这与之前研究发现耳鸣患者听皮层灰质体积减小的结果恰恰相反，其可能的原因是初级听觉皮层（BA41区）的重要功能是处理简单的听觉刺激，如纯音和噪声，其体积的增加可能与听力下降强化耳鸣这种异常的噪音不断刺激皮层相关。

1.2.2 边缘系统参与耳鸣的sMRI影像学证据

近年来，边缘系统在耳鸣的发生和其相关的负面情绪中的作用越来越受到重视[14]。边缘系统主要分为皮质区核团和皮质下核团，是调节中枢神经系统的感觉信息、参与情绪和记忆活动的重要结构，其中皮质区核团包括额叶、边缘叶、内嗅皮层、扣带回、海马等，皮质下核团包括伏隔核、杏仁核等。研究发现耳鸣患者的边缘系统结构有明显变化，Schecklmann等[15]利用VBM测量法成像数据进行聚类分析，发现耳鸣患者的边缘系统中扣带回和额叶内侧区的灰质体积有变化，其中扣带回可能参与耳鸣患者情绪变化过程，额叶可能与耳鸣相关的注意力变化相关，这些结构变化为边缘系统参与耳鸣病理生理学提供了依据。有研究者提出不同观点，认为耳鸣严重程度与边缘系统重要脑区结构变化关系不大，Yoo等[16]采用SBM成像技术探讨了127例耳鸣患者的灰质结构变化，并更具体地关注了皮质厚度的变化，结果表明，年龄与额叶、杏仁核、海马、伏隔核、丘脑灰质体积呈显著负相关，与双侧内嗅皮层和左侧前扣带皮层体积呈正相关，耳鸣严重程度仅与丘脑体积呈负相关，提示慢性耳鸣患者长期结构改变的主要因素是年龄和与年龄相关的听力损失，而与耳鸣严重程度及其引起的边缘系统重要脑区结构变化无关。

海马旁回—海马—乳头体—丘脑前核—扣带回—海马旁回形成海马环路，海马是边缘系统的重要组成部位，与情感、学习及记忆等高级神经功能活动有关。有学者[17]对耳鸣患者进行sMRI研究，发现与对照组相比，耳鸣组左侧海马旁回灰质体积减小。Schmidt等[18]使用VBM和SBM联合分析显示，与轻度的耳鸣患者相比，重度耳鸣患者的左侧海马旁回皮质厚度减少，表明耳鸣的严重程度与海马旁回相关。

除了伏隔核被认为是耳鸣重要的管控闸门[19]，杏仁核与情绪密切相关，Tae等[20]采用MRI技术分割大脑核团，发现右侧杏仁核局部萎缩及两侧丘脑外侧背核区域扩张，推测杏仁核局部萎缩可能与耳鸣患者为减轻耳鸣相关的情绪困扰进行情绪反应的自我调节相关，丘脑区域扩张可能意味着边缘系统的异常改变导致丘脑的听觉门控功能失调，即在丘脑水平对耳鸣信号的抑制被破坏，最终导致耳鸣感知。

额叶中前运动区和前额区常被称为前额叶皮质，与注意力关系密切，也是情绪中枢通路的重要核团之一。Leaver等[21]最早利用结构MRI发现胼胝体下区域的腹内侧前额叶皮层灰质体积减小，Allan等[22]利用结构磁共振SBM分析研究发现耳鸣患者左侧额上回皮层厚度减少，与耳鸣严重程度相关。

综上，耳鸣患者的感知、严重程度、持续时间以及记忆等方面确实与边缘系统功能的异常密切相关。耳鸣患者的边缘系统如海马、伏隔核、杏仁核和额叶等结构发生可塑性变化，从而出现了相应的伴随临床症状如焦虑、抑郁等。

1.3 sMRI应用于耳鸣治疗方法的研究

耳鸣患者的治疗方法繁多[23]，包括声音治疗[24]、药物治疗、认知行为治疗、重复经颅磁刺激等，利用sMRI能客观记录耳鸣治疗前后相关核团的结构变化，进而从客观角度评估耳鸣治疗的疗效。Krick等[25]用海德堡神经音乐治疗急性耳鸣患者，对受试者进行sMRI扫描，结果发现，与未接受治疗的患者相比，接受音乐治疗干预的耳鸣患者楔前叶、额上回和听皮层灰质体积增加。认知行为疗法可减轻耳鸣相关的情感障碍症状，也可以使耳鸣患者的皮质形态学改变得到修复，甚至有可能逆转其皮质的改变[26]，Husain等[27]使用正念认知疗法对耳鸣患者进行治疗，发现耳鸣患者双侧额上回的灰质体积显著增加，扣带回灰质体积变化与耳鸣严重程度呈负相关，这项研究初步证明正念认知疗法可作为一种治疗方式和中枢核团体积的改变可能反映耳鸣严重程度的变化。经颅磁刺激疗法是一种皮质刺激疗法，其通过电流对大脑皮质产生刺激，作用于大脑特定区域，改变大脑皮质电生理活动，最近的证据支持使用重复经颅磁刺激来减轻耳鸣症状[28]，Poeppl等[29]对60名慢性耳鸣患者进行重复经颅磁刺激治疗，观察了患者的左背外侧前额叶、左腹外侧前额叶左岛叶和右颞下回的灰质体积减小，表明重复经颅磁刺激治疗可能依赖于耳鸣中枢核团的神经可塑性变化。

2 DTI与耳鸣

2.1 DTI原理和优势

DTI是基于体内水分子弥散特性追踪中枢神经系统神经纤维束走行，来评估神经通路中白质的完整性的一种磁共振方法。脑白质主要由神经纤维构成，轴突外的髓鞘和轴突内的细胞结构为水分子创造了弥散的关键条件，而DTI是目前在人体大脑上进行水分子弥散测量和体现神经纤维完整走行成像的唯一无创方法，在脑白质的研究中具有极大优势[30]。DTI在耳鸣的研究中主要测量的参数包括表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值、各向异性分数(fractional anisotropy，FA)值、轴向弥散度（Axial diffusivity，AD）和平均弥散度（Mean diffusivity，MD）[31]，均是从不同角度测量水分子扩散能力对白质完整性做出评估。基于DTI技术应用于探索耳鸣患者中枢大脑白质微观结构，能较好反应参与耳鸣相关核团神经纤维束完整性及核团之间的联系。

2.2 DTI应用于耳鸣患者中枢机制的研究

Yoo等[32]首次利用DTI技术对耳鸣患者的脑白质体积进行测量，随后研究者们应用DTI技术检测耳鸣患者大脑微观白质结构和功能异常及大脑核团直接的联系。Crippa等[33]利用DTI成像技术，发现耳鸣患者的听皮层和杏仁核之间的白质连接中的FA值较高，表明杏仁核参与耳鸣的发生。另有研究[34]同样也通过DTI成像技术发现噪音性耳鸣患者的额叶和丘脑白质的FA值增加，且病灶局限于丘脑前辐射(额叶与丘脑之间的纤维连接)，证实了额叶功能的异常与耳鸣的感知相关。

Ryu等[35]对耳鸣患者和正常受试者进行DTI结构磁共振扫描和心理自评量表进行评估发现耳鸣患者在听觉皮层和边缘系统白质的平均弥散度均高于对照组，抑郁症状评分是影响平均弥散度的重要变量，这项研究证实了耳鸣患者听皮层和边缘系统白质完整性与抑郁症状相关，也支持了耳鸣患者所伴随的负面情绪与边缘系统功能异常相关的理论。此外，Gunbey等[36]对36名耳鸣患者和20名健康对照者进行听力检查、DTI检查、耳鸣障碍量表(THI)测试和与耳鸣相关的视觉模拟量表(VAS)测试，发现耳鸣患者下丘、内侧丘状体、丘脑网状核、杏仁核、海马的FA值明显降低，下丘、内侧膝状体、丘脑网状核、杏仁核、副海马的ADC值明显升高；对侧下丘-外侧丘、双侧内侧膝状体的FA值与听力损失程度呈负相关；杏仁核-海马的FA值与THI、VAS评分呈负相关；前额叶皮层的ADC值与注意力缺失的VAS评分显著相关，此项研究提示耳鸣的发生涉及听觉、情绪和注意力的变化。

3 总结和展望

综上所述，sMRI和DTI在主观性耳鸣中枢机制和耳鸣治疗前后中枢核团结构变化的研究中取得了一定的成果。sMRI在耳鸣中的研究证实耳鸣的发病机制主要涉及着听觉通路和边缘系统的异常，DTI在耳鸣中的研究表明耳鸣中枢核团之间的功能和结构连接的异常，也发现声音治疗、认知行为疗法、经颅磁刺激疗法等耳鸣推荐的治疗方式治疗耳鸣的机制可能是通过改变耳鸣患者中枢核团的结构。但sMRI存在的问题是其数据受手工分割脑组织的误差和受试者脑结构不同等的影响，但DTI仍有扩散梯度场易致图像扭曲变形、空间分辨力也有待进一步提高等的局限性。不同的MRI技术只提供了其相应形式的脑组织变化的信息，今后需应用多种模式MRI技术对耳鸣患者脑结构及脑结构与功能改变的相互联系，形态学改变与脑功能改变之间的关系等进行更深入的研究，从而促进对耳鸣发病机制的认识并在耳鸣的诊断、治疗与评估以及复发预测中发挥重要指导作用。相信随着sMRI和DTI等多种模式MRI技术的发展，耳鸣患者的脑区结构和功能的变化及相应的临床症状，治疗效果将进一步被阐明。