周衡 张星虎

脑脓肿起源于脑实质的局灶性感染，继而形成由血运良好的包膜包围的脓腔。所有颅内占位性病变中，脑脓肿所占比例在发达国家约为1%～2%，在发展中国家约为8%[1]。随着诊断手段和治疗方法的改进，尽管脑脓肿的病死率已从20世纪50年代的40%下降到21世纪初的10%[2]，但如果不及时进行干预，仍然是一种致命性疾病[3]。综上，本文对脑脓肿诊断及治疗新进展进行综述。

1 流行病学及病原菌

脑脓肿主要来自于临近部位感染(如慢性中耳炎、乳突炎、鼻窦炎[4]、口腔感染[5]和细菌性脑膜炎[6])、躯体其他部位的细菌性感染(如心脏瓣膜感染和肺部感染)及严重的头部创伤及神经外科手术之后的感染[7]。

神经外科手术后，发生脑脓肿的风险在 0.2%～0.6%之间。若患者术后出现头痛、不明原因发热或新的局灶性中枢神经系统功能损伤症状，应该立即接受磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等检查，以判断是否出现脑脓肿。

一项荷兰前瞻性队列研究发现，细菌性脑膜炎患者中有0.5%(14/950)出现脑脓肿[7]。遗传性出血性毛细血管扩张症患者脑脓肿风险为5%～9%，为普通人群的1000倍[8]，感染性心内膜炎患者罹患脑脓肿风险接近5%[9]。近期发现遗传变异与脑脓肿的风险有关。遗传关联研究表明，细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因中的单核苷酸多态性会增加脑脓肿的患病风险[11]。在临床中，即便完善了相关病因筛查，仍有约19%的病例感染来源不明。

病原学研究显示，在确认的脑脓肿致病菌中链球菌(34%)、葡萄球菌(18%)、革兰阴性杆菌(15%)居于前三位。颅脑外伤或神经外科手术后出现的脑脓肿致病菌主要是耐药金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus， MRSA)、表皮葡萄球菌和革兰阴性杆菌。

除细菌性脑脓肿外，器官移植者和接受免疫抑制治疗的患者通常还会因真菌、诺卡氏菌、结核杆菌引起脑脓肿[11]。近年来，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)阻滞剂越来越多地用于克罗恩病和其他炎症性疾病的患者，虽然其具有良好的耐受性、有效性和安全性，但亦可能引发李斯特菌、弓形虫、分枝杆菌等的机会性感染，对于此类患者应保持高度警惕，并在必要时及时使用抗生素治疗[12]。另有研究建议针对免疫缺陷的患者，应适当降低脑脓肿的诊断门槛，以期早期诊断及早期治疗[13]。

2 诊断

脑脓肿从出现症状到确诊平均时间为8.3 d。49%～97%的患者出现头痛，32%～79%出现发热，20%～66%出现局灶性神经功能损伤，13%～35%出现癫痫发作，28%～91%出现精神状态改变，只有20%的脑脓肿患者表现出发热、头痛和局灶性神经功能缺损的典型三联征[14]，部分患者可能仅表现出进行性行为或认知障碍而没有局灶性神经功能缺损或发热过程，部分患者甚至是因其他原因行头颅影像学检查时意外发现了脑脓肿。

脑脓肿CT增强扫描典型表现为周边环状强化病灶，包括病灶中心低密度区，以及病灶周围的低密度区(水肿)。CT发现的病灶大多是位于额叶(31%)或颞叶(28%)的单个病灶。

MRI是诊断脑脓肿的首选检查手段。相比于CT，MRI的优势体现在：(1)MRI能够更好地区分病灶与病灶周围水肿；(2)有助于脓肿的精确定位，明确病灶形态和分期；(3)能够更好地发现脑脓肿的并发症，如脑疝、静脉血栓和脑室炎。脑脓肿的MRI特征表现包括：病灶中心坏死区在T1加权序列上相对于脑脊液呈高信号而相对于白质呈低信号。在T2加权序列上，脓肿腔内容物信号与脑脊液和灰质接近。与免疫功能正常的患者相比，免疫功能低下患者的MRI影像可能缺乏典型的环型增强强化和血管源性水肿，这一影像特征提示了该病的不良预后。

多模式MRI有助于脑脓肿与肿瘤的鉴别诊断[15]：脑脓肿在弥散加权成像(diffusion weighted image，DWI)呈典型高信号，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)受限，DWI对脑脓肿与非脓肿病变的敏感性和特异性分别为98%和96%。脑磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)对于区分坏死性胶质母细胞瘤和脑脓肿具有重要作用，SWI序列表现出的“双边缘征”是脑脓肿极具特异性的影像学特征[16]。

脑脓肿诊断确立之后，进一步需要明确病原菌，并以此指导具有针对性的抗感染治疗。传统脑脊液及血清对于病原学检测的价值有限。研究表明，在未经抗生素治疗的脑脓肿患者中，血培养阳性率在2.8%～28.6%之间，脑脊液培养阳性率在2.8%～44.0%之间[17]，均低于脓腔穿刺物培养的阳性率[18]。分子生物学的研究进展使得从脓肿样本中检测细菌遗传物质成为可能。与传统培养相比，致病菌16S-rRNA基因组测序对于确认脑脓肿的病原菌，尤其是多重致病菌感染，具有重大价值[19]。

3 治疗

由于大脑中没有淋巴结构，人体抗击颅内细菌性感染比较困难[20]，而且脑脓肿是具有致命风险的中枢神经系统感染性疾病，及时有效的治疗非常重要，这有赖于神经内科、神经影像科和神经外科等诸多部门的积极合作，治疗团队应由神经外科医师、感染科医师、微生物学家、神经内科医师和放射科医师组成的。

3.1 手术治疗在循证医学理念的指导下，由神经外科治疗(通过开颅、活检或立体定向引流切除，以及去除原发感染病灶)，结合神经内科医师主导的长期抗生素治疗(通常为4～8周，取决于脑脓肿的大小、所涉及的细菌和可操作性)，被认为是首选的治疗方法[21]。

多个指南均认为可以将脑脓肿直径大于2.5 cm作为外科手术的指征，其他手术指征包括即将出现的脑疝或有破裂风险的脑室周围脓肿。当脓肿浅表且位于非言语功能区域时，可考虑脓肿完全切除。脓肿穿刺引流可以对脓肿内容物进行微生物学鉴定，进而指导抗菌治疗。由于抽吸通常与切除术一样有效且侵入性较小，因此它已成为首选手术方式。在立体定向CT引导下的抽吸术可以精准到达脑干，小脑和丘脑等之前难以触及的部位。对于直径小于2.5 cm或处于脑炎阶段的脓肿，穿刺的目的在于协助诊断。如果患者存在多个脓肿或脓肿位于关键功能区，亦适于进行脓肿抽吸[22]。中国的一项前瞻性观察性研究比较了立体定向腔内抗生素治疗和全身抗生素治疗脑脓肿的临床结局，与全身抗生素治疗组相比，腔内抗生素治疗组的疗程略短(平均25.5 d比31.1 d)，而死亡率或复发率无差异[23]。近年研究显示，超声引导下的脑脓肿穿刺术具有创伤小、速度快及并发症低的特点，可以作为临床医生的一种选择[24]。

3.2 药物治疗脑脓肿的药物治疗原则已在全球达成共识，即在立体定向抽吸和血培养取样后，应尽快开始治疗。出现症状<1周的患者比症状持续>1周的患者对药物治疗的反应更好。抗生素的选择应遵循以下原则：(1)所选抗生素在酸性的脑脓肿内容物中可以保持较高抗菌活性；(2)可以高效透过血脑屏障；(3)较低的耐药风险；(4)具有高生物利用度的静脉和口服制剂；(5)药物毒性低[25]。

经验性抗感染治疗应主要针对链球菌、MRSA、厌氧菌和肠道杆菌。由于大脑是厌氧菌脓肿最常见的部位[26]，许多研究者主张除了诊断明确的心内膜炎外，即使立体定向抽吸没有发现厌氧菌，所选治疗药物也要在6周内保持足够的厌氧菌覆盖。对于成人社区获得性脑脓肿，应联合应用头孢噻肟/头孢曲松和甲硝唑(1.5 g/d)静脉滴注[27]。对于免疫力正常的患者，如果在当地环境中普遍存在MRSA或脑脓肿来源于前期的脓毒血症，建议在头孢噻肟+甲硝唑的基础上加用万古霉素。对于铜绿假单胞菌引发的脑脓肿，可以使用头孢他啶或美罗培南代替头孢噻肟。对于因器官移植或其他原因使用免疫抑制剂的脑脓肿患者，应在标准方案中添加伏立康唑(针对真菌性脑脓肿)，以及甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(TMP-SMX)或磺胺嘧啶(针对弓形体和诺卡菌脑脓肿)。利奈唑胺可以有效通过血脑屏障，在一线治疗失败的情况下，可以考虑使用利奈唑胺治疗多重耐药的中枢神经系统革兰阳性菌感染[28]。

正规抗感染治疗开始后，通常在1～4周(平均2.5周)内通过神经影像学检查可以观察到病灶缩小，在1～11个月(平均3.5个月)内，大多数病灶完全消退。多发脓肿、关键功能区脓肿以及免疫力低下者，疗程需要6～8周或更长。长疗程的静脉抗感染治疗可能导致患者出现静脉导管并发症(感染、出血、静脉血栓形成)并因长期住院而增加院内感染的风险，对此已有研究针对于确认非急性期脑脓肿患者口服抗生素治疗的有效性[29]。也有新的证据表明，可以通过血脑屏障的口服抗生素，亦可以作为脑脓肿急性期之后的治疗选择[30]。

糖皮质激素是否应该纳入脑脓肿的治疗之中一直存在争议，部分研究认为糖皮质激素有助于提高抗生素治疗效果，另有研究则认为由于糖皮质激素的免疫抑制特性，它可能会对治疗效果产生负面影响。动物研究中发现，糖皮质激素可以抑制脓肿壁的形成，进而增加抗生素向脓肿腔内渗透。另有研究提示，糖皮质激素可以抑制脑组织因细菌感染诱发的免疫性炎症，进而减少脓肿的体积并改善患者的预后[31]。4预后临床研究显示，脑脓肿患者癫痫发生率在15%～72%，脑脓肿患者确诊后30天内新发癫痫的风险为32%，也有部分患者直到感染后10年才出现癫痫[32]。虽然目前的一些指南不建议对脑脓肿患者进行这种预防性抗癫痫治疗，但仍有相当部分的医生依据既往经验给予在疾病急性期出现癫痫的患者服用3～6个月的抗癫痫药物，而对急性期后出现癫痫的患者进行更长时间的抗癫痫治疗。在门诊随诊的脑脓肿患者中，仍有部分患者在病程的不同阶段出现癫痫，因此抗癫痫治疗对于脑脓肿患者是一个长期任务[33]。

已知的提示脑脓肿预后不佳的危险因素包括性别(女性患者预后差)、入院时意识水平(GCS<12者预后差)、开始治疗前的体温(>38.5℃者预后差)、首次外周血白细胞计数(>20×106个/mL者预后差)、低钠血症、肾功能不全及高血糖等[34]，不良预后的结果包括死亡、植物状态或严重残疾[35]，临床应予关注。

随着诊断及治疗手段的不断进步，脑脓肿的死亡率明显减低，但作为一种具有致命风险的中枢神经系统感染性疾病，脑脓肿仍应该得到神经内科及神经外科医师的重视。针对具有脑脓肿风险的患者，做到早期识别、早期诊断、早期治疗，以期改善预后。