王亚南，李 娜

（滨州医学院附属医院检验科，山东滨州 256600）

肺炎克雷伯菌（KPN）是一种机会性致病菌，可寄居于人类呼吸道，也可存在于人类和动物的肠道内，在环境中也有分布[1]。KPN 诱发感染类型有很多种[2]，例如肝脓肿、肠外感染、膀胱炎、尿路感染、内源性眼内炎、手术切口感染，还有对生命造成威胁的败血症等。肺内感染表现为KPN 经呼吸道入肺，引起肺叶或肺段融合性实变，因其破坏性强、致病性高、生长繁殖快、渗出液黏稠厚重，导致KPN 感染较其他细菌感染严重；肺外感染多发生于泌尿系统，多见于排尿不畅的患者，临床症状与大肠杆菌感染相似，常有尿频、尿急、尿痛、尿不尽等症状。由于近年来，临床上大量使用各种各样的广谱抗生素，特别是第三代头孢菌素，再加上免疫抑制剂和激素的使用量增多，使得KPN 逐渐获得了多重耐药性，出现了产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的菌株和耐碳青霉烯类药物的菌株（CRKP）[3]。在如此严峻的耐药危机下，有必要对KPN 的耐药性和其感染的临床分布给予足够的重视。本研究旨在总结分析目前KPN的耐药性和其感染的临床分布，从而规范抗菌药物的使用，以便临床通过合理用药既控制感染又减轻损失。

1 KPN 耐药性

1.1 细菌耐药性的定义 细菌对抗菌药物不敏感的现象称为细菌耐药性。耐药性是细菌自身生存过程中的一种特殊表现形式，可分为固有耐药性和获得性耐药性。主要关注的KPN 耐药性是指其获得性耐药性。

1.2 KPN 耐药性的现状 2001 年第一次报道了1 株对碳青霉烯类抗生素耐药的KPN，该菌株对所有β-内酰胺类（包括碳青霉烯类）抗生素耐药，自此世界各地陆续出现KPN 耐药的相关报道[4]。祝丙华等[5]报道，KPN 对氨苄西林的耐药率高达100%，KPN对氨苄西林存在天然耐药。欧阳娜等[6]的研究结果表明KPN 对大多数β-内酰胺类抗生素的耐药率呈现逐年上升的趋势，其中第四代头孢菌素的耐药率增长最为明显，尤其是头孢吡肟。KPN 对碳青霉烯类抗生素的耐药率也逐年快速上升，根据全国细菌耐药监测网CHINET 显示，2005-2017 年KPN 对亚胺培南的耐药率由2005 年的3%上升到2017 年的20.9%，对美罗培南的耐药率由2005 年的3%上升到2017 年的24.0%。侯良等[7]的研究中提到，根据2017 年全国细菌耐药监测网CHINET 数据显示，当下KPN 在所有临床菌株中的检出率呈逐年稳步上升趋势，分离率为31.7%，对碳青霉烯类的耐药率均＞20%。在我国，KPN成为了医院感染的第二大致病菌。基于以上现状，相关人员必须高度重视KPN 的耐药情况，以便及时合理治疗有关疾病。

1.3 KPN 耐药性的原因 ①首先是KPN 引起的医院内感染率上升，这可能与侵入性操作增多有关，例如呼吸机的使用、插尿管等操作，也可能与环境消毒、手卫生做得不彻底引起医院内交叉感染有关。②其次是滥用广谱抗菌药物[8]，导致不断出现了多重耐药、广泛耐药、碳青霉烯类耐药的菌株，甚至出现了KPN 新型变种株，引起了严重的侵袭性感染、增加了致死率。

1.4 KPN 耐药性的机制 KPN 具有：①产生抗菌药物灭活酶[9]，尤其是产生β-内酰胺酶，这些酶的存在会导致KPN 耐药。产生的β-内酰胺酶包括很多种，其中ESBLs是最重要的一类β-内酰胺酶。葛萃萃等[10]的研究表明ESBLs 是由质粒介导的，可以水解头孢菌素类、青霉素类和单环酰胺类的抗菌药物，它往往由普通的β-内酰胺酶基因突变而来，产生ESBLs 的KPN 菌株可对三代头孢抗生素、四代头孢抗生素、单环酰胺类等抗生素耐药[11]，但对碳青霉烯类药物敏感。由于ESBLs 的存在[12]，本来敏感的菌株变成了耐药菌株，进而导致严重的医院内交叉感染和医院外耐药性的播散。②阻挡抗菌药物的渗透，系通过形成生物被膜来达到这一目的。王玎等[13]的研究提出，ESBLs 的产生与生物被膜的形成有关，因此生物被膜的存在可导致菌株耐药。其他研究表明多聚糖基质也可以协助菌株耐药，因为多聚糖基质可以与抗菌药物结合从而限制抗菌药物的弥散，并能有效阻止其他外来大分子的渗透，导致KPN 内部抗菌药物浓度过低而产生耐药。生物被膜的组成成分正是多聚糖基质，因此生物被膜的存在可导致菌株耐药。③外膜孔蛋白缺失[14]，引起KPN 对抗生素耐药。据李俐等[15]的相关报道显示，KPN 与外界交流的主要途径借助的是KPN 的膜孔蛋白及其形成的孔道，KPN膜孔蛋白缺失或合成降低可阻碍抗生素进入KPN，从而导致KPN 耐药。④主动外排系统，该系统的存在可导致KPN 产生耐药性，主动外排系统可以主动地将进入KPN 体内抗菌药物泵出体外，但这个功能并不是专一性的，KPN 可以通过该系统将各种结构完全不同的抗菌药物泵出体外，从而使得KPN 获得了多重耐药性。⑤改变抗菌药物的作用靶位，KPN可以通过染色体突变和产生耐药质粒等方式改变抗生素的作用靶位，导致KPN 出现耐药[16]。

1.5 药物耐药性研究 黎青梅等[17]的研究表明，通过检测807 份KPN，得出耐药性最高的三种药物分别是氨苄西林、复方新诺明、氨苄西林-舒巴坦，敏感性最高的三种药物分别是阿米卡星、美罗培南、亚胺培南；杜伟勤等[18]的研究表明，KPN 对阿莫西林、替卡西林的耐药率最高，对亚胺培南和美罗培南的耐药率很低；李跃宇等[19]的研究表明KPN 对哌拉西林和复方新诺明的耐药率较高，对阿米卡星、亚胺培南、美罗培南的耐药率较低。

由上述研究可知，临床用药应尽量避免单独使用氨苄西林、阿莫西林、复方新诺明等抗菌药物，可以使用耐药率相对较低的亚胺培南和美罗培南。但是随着CRKP 的出现，亚胺培南和美罗培南等药物也无济于事。新的研究表明，CRKP 对替加环素有很高的敏感率，替加环素具有很高的活性、抗菌谱广，因此，临床上将其视为治疗CRKP 的最后防线。虽然目前替加环素治疗CRKP 效果显著，我们仍要警惕KPN对该药物的耐药性，不能过度依赖。

2 KPN 感染的临床分布

2.1 科室分布 贾建民等[20]的研究表明，郑州大学第五附属医院自2016 年1 月-2018 年12 月分离检出的386 株KPN，分别来自ICU 病区30.8%，呼吸内科28.0%，循环内科8.0%等；据符小芳等[21]的研究表明，其所在医院收集的KPN 标本从多到少依次来源于ICU、颅脑外科、泌尿外科、呼吸内科、儿科等，重症患者较多的科室构成比较高；据殷红莲等[22]的研究表明，医院分离的581 株KPN 主要来自重症医学科，其次从高到低依次是肺病科、内分泌科、心血管内科和肛肠科、普外科、脑外科等；何正平[23]的研究表明，300 份KPN 阳性标本中，ICU送检标本的阳性检出率最高，其次为呼吸内科等，其余科室送检标本阳性检出率较低；卢峰等[24]的研究表明，分离检出的208 株KPN 分布广泛，主要来源于内科ICU、外科ICU 和呼吸内科。

上述研究数据表明，临床分离的KPN 主要来自住院患者，其中ICU 等重症监护室是重点科室。ICU患者往往病种繁多、病情复杂且危重，加之多数为老年患者，免疫力低下、住院时间长，因治疗需要又涉及许多侵入性操作，例如呼吸机、插尿管等[25]，这些均易导致患者发生感染，并常常是多重耐药KPN的感染。其次为呼吸内科，其他科室的检出率较低，这说明了KPN 所导致的感染主要发生于肺内，这也是由于KPN 的传播方式以呼吸道传播为主。

2.2 来源分布 孙铭艳等[26]的研究显示，潍坊医学院附属医院自2015 年-2017 年临床送检的 痰液标本共分离出KPN 315 株，占51.4%。尿液标本共分离出69 株，占11.3%，而咽拭子标本共分离出56 株，占9.1%；肖启国等[27]的研究显示，湖南省衡阳市中心医院检出的286 株KPN 主要来自痰液，其次为尿液及伤口分泌物；郭庆喜等[28]的研究显示，辽宁省核工业总医院所检测的733 株KPN 中，下呼吸道标本分离菌有505 株（68.89%），尿液分离菌有86 株（11.73%），伤口分泌物有80 株（10.91%），血液有32 株（4.37%），腹腔积液16 株（2.18%），胆汁9 株（1.23%），其他5 株（0.68%）；谭福燕等[29]的研究显示，其所在医院检出的1084 株KPN主要分离自痰液（50.0%）、全血（13.0%）、脓汁（12.0%），即痰液标本构成比最高，而来自血液、分泌物、引流物等无菌部位的标本较少；农金轻等[30]的研究显示，北京大学首钢医院分离的KPN标本主要来源于痰液和尿液标本，分别占60.59%和19.62%，其中来源于痰液和尿液标本检出率未见明显上升，来源于全血及胆汁、导管尖端中的检出率逐年上升。

以上数据表明，KPN 主要来源于痰液标本和尿液标本，其中痰液标本的检出率最高。分析原因可能与该细菌在口腔、喉咽部定植有关，当机体免疫力下降时，正常菌群遭到破坏，KPN 进入呼吸道引起感染。2020 年CHINET 统计数据显示，2020 年全国90 955 株呼吸道标本分离出最多的是KPN，跃居第一位，临床医生应提高警惕。尿液中检测到的KPN多为肠道菌群移行感染所致，KPN 属于肠杆菌科，定植于肠道，属于机会性致病菌，可引发泌尿系统感染[31]。

KPN 广泛存在于自然界，正常人群的带菌率为5%，当机体免疫力下降时，可引起全身多系统的感染，甚至威胁生命。目前临床上分离检测出的KPN多来源于重症医学科，多存在于痰液之中。近年来，随着大量抗菌药物应用于临床，KPN 的耐药性日趋严重，给临床治疗带来极大的困难，耐药机制的复杂多变，还需要时间去探索研究。当下我们能够做的就是重视手卫生，规范无菌操作，加强重点科室的防御与监测，控制感染，合理应用抗菌药物，减少耐药性的发生。