顾燕频 吕 雯

浙江省立同德医院 浙江 杭州 310012

绝经过渡期是指从绝经前生殖年龄走向绝经的一段时期，从临床特征、内分泌学及生物学上开始出现（40岁左右）绝经趋势的迹象直至最终一次月经[1]。第六次全国人口普查显示40～50岁妇女高达1.20亿，占女性总人数的18.44%[2]，且此年龄段的女性数量呈不断上升的趋势。卵巢储备功能（OR）反映女性的生殖内分泌水平和生育潜能[3]。卵巢储备功能降低（DOR）是指卵巢产生卵子数量减少，质量下降[4]，临床表现为月经稀发、经量减少、闭经、烦躁潮热等症[5]。中医学认为“女子以肝为先天”，随着年龄增加表现为“肾气渐衰，天癸渐竭”，故DOR关键病机乃肾虚肝郁，治以补肾疏肝将取得更好的疗效[6]。本研究从临床症状及血清性激素水平两方面评估紫菟二仙汤对绝经过渡期肾虚肝郁型DOR患者的临床疗效，为中医药进一步研究DOR提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2016年1月～2019年10月间在本院接受治疗的肾虚肝郁型DOR的患者100例，按照数字表法随机分为观察组和对照组，各50例；同期回顾50例不用药的患者作为空白组。观察组平均年龄（45.77±5.75）岁，平均身高（158.45±10.63）cm，平均体质量指数BMI（22.48±5.61）；对照组平均年龄（46.48±5.98）岁，平均身高（157.93±9.88）cm，平均 BMI（22.85±4.86）；空白组平均年龄（45.88±7.25）岁，平均身高（158.93±9.85）cm，平均BMI（22.27±5.41）。3组患者年龄、身高及BMI等基本临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准：参照《实用妇科内分泌学》《妇产科学》临床表现：①月经紊乱、经量减少、闭经、不孕甚至出现围绝经期综合征症状；②血清卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）水平升高，雌二醇（E2）水平下降。

1.3 辨证标准：根据《中药新药临床研究指导原则》《中医妇科学》辨证标准，如下：主症：①月经后期、色淡质稀、月经量少，甚至闭经，②不孕；次症：①腰膝酸软，②头晕头痛、烦躁易怒，③疲倦乏力、心悸，④五心烦热、咽干口渴；舌脉：舌红苔少，脉细弦。主症具备一项，次症具备二项以上，结合舌脉即可辨证为肾虚肝郁。

1.4 纳入标准：①年龄：40～50岁；②符合西医诊断标准及中医辨证标准者；③未合并使用其他激素类药物治疗者；④愿意参加本研究、积极配合的临床观察者。

1.5 排除标准：①年龄：＞50岁或＜40岁；②双侧或单侧卵巢切除引起的卵巢储备功能减退；③合并有生殖器官器质性病变者；④合并心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者。

1.6 治疗方法：分述如下。

1.6.1 观察组：给予紫菟二仙汤连续口服治疗3个月。处方：紫河车粉（冲服）3g，菟丝子15g，仙茅、仙灵脾、当归、知母、炒黄柏各12g，郁金6g（由杭州华东中药饮品有限公司提供，本院中药房统一制备。每日1剂，上方加清水煎至300mL，早晚分服）。

1.6.2 对照组：予西医常规治疗。月经第1天开始口服戊酸雌二醇片1mg/次，1次/天。连续使用21天，第12天起联合口服地屈孕酮片10mg/次，2次/天。连续使用10天。两个周期之间停药7天，连续治疗3个月。

1.7 观察指标：分述如下。

1.7.1 症状改善评分：根据女性更年期Kupperman评分标准对潮热汗出、失眠、烦躁易怒、忧郁多疑等按症状分级进行评分，＞35分为重度，20～35分为中度，15～19分为轻度，＜15分为正常，于治疗前后分别进行评定。

1.7.2 ELISA法测定血清激素水平：于治疗前后月经第2～4天抽取静脉血，离心5min后留取血清，于-80℃冰箱中备用。由我院检验科采用ELISA法测定血清中FSH、LH、E2、抗缪勒管激素（AMH）及抑制素B（INH-B）。上述试剂盒购于BD公司，实验步骤按说明书进行操作。

1.7.3 疗效判定指标：参考《中医妇科学》《中药新药临床研究指导原则》等相关内容制定。疗效指数n=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。临床痊愈：治疗后月经周期恢复正常，临床症状消失或基本消失，n≥95%，血清性激素水平恢复正常。显效：治疗后月经周期接近正常（40天以内），临床症状较前改善，n≥30%，血清性激素水平较治疗前改善。无效：治疗3个月经周期月经始终未来潮，临床症状改善不明显或无改善，或症状加重，n＜30%，血清性激素水平基本无改变。

1.8 统计学方法：采用SPSS 23.0统计分析软件，呈正态分布的计量资料均用±s表示。多组间比较采用单因素方差分析进行LSD检验，两组间比较采取独立样本t检验，计数资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后女性更年期Kupperman评分比较：见表1。

表1 各组治疗前后Kupperman评分比较（±s,分）

表1 各组治疗前后Kupperman评分比较（±s,分）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与空白组比较，#P＜0.05。

治疗后15.97±9.07*#13.63±8.94*#23.92±9.73组别观察组对照组空白组例数50 50 50治疗前24.65±8.25 25.29±9.07 24.83±10.23

2.2 各组治疗前后血清FSH、LH和E2水平比较：见表2。

表2 各组治疗前后血清FSH、LH和E2水平比较（±s）

表2 各组治疗前后血清FSH、LH和E2水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与空白组比较，#P＜0.05。

组别 例数观察组对照组空白组50 50 50 FSH（IU/L）治疗前30.85±12.39 31.74±11.65 30.38±14.79治疗后12.85±7.62*#10.43±7.46*#31.28±13.83 LH（IU/L）治疗前10.58±5.21 11.45±5.56 10.45±5.58治疗后8.26±5.93 10.52±6.49 10.28±5.13治疗后95.83±55.66*#98.13±56.33*#65.16±62.33 E2（pg/mL）治疗前65.64±58.46 63.07±61.82 67.16±60.63

2.3 各组治疗前后血清AMH和INH-B水平比较：见表3。

表3 各组治疗前后血清AMH和INH-B水平比较（±s）

表3 各组治疗前后血清AMH和INH-B水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与空白组比较，#P＜0.05。

治疗后106.26±75.93*#115.52±66.49*#71.28±48.13组别 例数观察组对照组空白组50 50 50 AMH（ng/mL）治疗前1.82±1.34 1.80±1.69 1.84±1.61治疗后2.55±1.79*#2.62±1.83*#1.83±1.68 INH-B（pg/mL）治疗前69.58±49.21 71.45±48.56 70.45±47.58

2.4 两组临床疗效比较：观察组与对照组的临床疗效比较，差异不具有统计学意义（P＞0.05），表明两组治疗效果相当。详见表4。

表4 两组临床疗效比较

3 讨论

卵巢功能衰退是一渐进性过程，从卵巢储备功能下降到卵巢功能衰竭闭经大约需要1～6年[7]。DOR是卵巢功能衰退的早期表现，目前临床对DOR尚无统一的诊断标准，多采用10IU/L≤FSH≤40IU/L或年轻患者FSH正常、但FSH/LH比值＞2[8]。此外，年龄、月经模式、雌二醇、AMH、抑制素B、卵巢体积及卵巢血流动力学指标对卵巢储备功能也有一定的临床预测价值[9]。现代医学的治疗主要为激素周期替代疗法（HRT），其疗效虽然明显，但临床使用中存在较多禁忌证，会增加静脉血栓、乳腺癌、冠心病等疾病发生风险[10]，这也是患者抗拒HRT的主要原因之一。

《素问·上古天真论》显示女子五七至七七肾气渐衰，天癸趋于衰竭，月经渐闭而失去生育能力，提示着卵巢功能走向衰竭。《医学正传》曰：“经水全赖肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸。”女子月经从定期来潮过渡到断绝不来，从有生殖能力过渡到没有生殖能力，是由于肾气与天癸、冲、任等从盛过渡到衰。故本病在治疗上以往多从肾入手，通过滋肾阴、温肾阳、调和阴阳等治法改善相应的围绝经期症状，临床常用方有二仙汤[11]、天王补心丹[12]、滋阴补肾方[13]、二至更年汤[14]等。

叶天士云：“女子以肝为先天。”郝闻致等对围绝经期综合征证候规范化模型构建采用文献分析显示：本病以肾虚为本，又多夹有肝郁[15]。国医大师方和谦教授创和肝汤治疗妇女的神经症、更年期综合征等病[16]。故本研究定位于绝经过渡期肾虚肝郁患者，自拟的紫菟二仙汤以二仙汤为主方，去巴戟天之温，加紫河车、菟丝子增强补肾益精；另考虑现代女性工作、生活压力渐增，故加郁金增强疏肝之效。方中紫河车、菟丝子补肾益精；仙灵脾、仙茅温肾阳；知母、炒黄柏泻肾火、滋肾阴；当归、郁金活血化瘀、温经通络。诸药合用，共奏补肾填精、养血疏肝之效。采用的二仙汤素有“阴中求阳、阳中求阴”之特点，研究显示二仙汤对卵巢早衰[17]及围绝经期综合征[18]临床疗效显著，能明显改善患者腰膝酸软、阴道干涩、性欲减退及月经不调等相关症状。现代药理研究显示，当体内雌激素含量较低时，菟丝子具有拟雌激素样作用[19]，紫河车有补肾填精、益气养血之效，紫河车中的活性化合物可能通过多靶点、多通路治疗卵巢功能早衰[20]。本研究通过3个周期治疗显示观察组患者治疗后血FSH降低，AMH、INH-B水平升高，其治疗后与对照组相比有相似疗效，与后期Kupperman评估量表相一致。

妇女将近经断之年，先天肾气渐衰，任脉虚，太冲脉衰，天癸将竭，导致机体阴阳失调，加之情志不畅导致肝失疏泄。此时发现并积极治疗绝经过渡期DOR患者，调节肾阴阳平衡，疏肝解郁，有“治未病”的意义，为探索中医药治疗绝经过渡期DOR患者有重要的理论指导意义及临床基础。后期还需进一步扩大样本量、延长研究周期，开展多中心随机双盲研究来验证紫菟二仙汤的功效及作用机制。