王晓慧，师梦颖，申徐良

(长治医学院附属和平医院，山西 长治 046000)

原发性骨髓纤维化(PMF)是一种造血干细胞克隆性增殖导致的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，其特征为贫血、进行性脾肿大、髓外造血、进展为白血病和生存期缩短[1]，中位生存时间为3.5～5.5 年，预后较差。PMF中约60%的患者有JAK2V617F基因突变，突变诱发JAK-STAT信号通路异常激活，从而导致疾病的发生，据此开发了针对该突变的靶向抑制剂，并逐渐应用于临床。目前研究较多的JAK2抑制剂主要包括芦可替尼(Ruxolitinib)、非德替尼(Fedratinib)、Pacritinib及Momelotinib。芦可替尼和非德替尼已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于中危-2和高危PMF患者的治疗，Pacritinib及Momelotinib还在进一步研究中。本文介绍了JAK2基因及以上四种JAK2抑制剂的研究进展。

1 JAK2基因

JAK2是Janus激酶家族成员之一。Janus激酶是细胞因子受体的胞内信号效应器，除JAK2外，还包括JAK1，JAK3和TYK2。JAK2基因位于9号染色体短臂的2区4带上，由JH1，JH2，JH3，JH4，JH5，JH6，JH7构成，其中JH1是激酶结构域，JH2是与JH1高度同源的假激酶结构域，缺乏催化活性。JAK2基因突变包括V617F、外显子12等一系列复杂突变，突变会导致其位于JAK2的第617位缬氨酸被苯丙氨酸取代，改变了JH2结构域的空间结构。正常情况下JH2对JH1有负性调节作用，突变造成JH2对JH1的负性调控作用减弱，导致JAK2蛋白催化亚基持续活化，继而激活STAT5，STAT3，RAS-MAPK和PI3K-Akt等信号传导途径，调节基因的表达和造血干细胞的增殖及分化，影响细胞因子的正常调节，最终导致PMF的发生[2]。

2005年发现95%真性红细胞增多症(PV)患者、50%原发性血小板增多症(ET)和PMF患者有JAK2V617F突变，随后又发现JAK2JH2区域的exon 12 位点突变、血小板生成素受体(MPL)突变和钙网蛋白(CALR)突变。除此之外，还发现PMF常伴随着非驱动基因如ASXL1，SRSF2，EZH2，IDH1/2和U2AF1等的突变，其中ASXL1，SRSF2和EZH2突变可独立预测不良预后，而ASXL1，SRSF2及IDH1/2突变与白血病转化有关[3]。

2 JAK2抑制剂

JAK2抑制剂分为Ⅰ型、Ⅱ型和变构型抑制剂。Ⅰ型JAK2抑制剂是指靶向JAK2的活化构象状态并结合于三磷酸腺苷(ATP)口袋的一类化合物，如芦可替尼、非德替尼和Pacritinib，Momelotinib，AZD1480，Gandotinib及Ilginatinib；Ⅱ型JAK2抑制剂是指能够识别非活化构象的JAK2并结合于ATP结合口袋的一类化合物，如伊马替尼、NVP-BBT594和NVP-CHZ868；变构型JAK2抑制剂是指结合于激酶活性构象的ATP口袋之外某个活性位点而发生别构现象的一类小分子化合物[4]，如在研究中的LS-104和ON044580。目前JAK2抑制剂中用于治疗PMF的主要为Ⅰ型JAK2抑制剂，其中芦可替尼和非德替尼分别在2011年和2019年被FDA批准用于中危-2和高危PMF患者的治疗，而Pacritinib和Momelotinib还处于Ⅲ期临床试验中，Ilginatinib和Gandotinib处于Ⅱ期研究中，AZD1480因不可逆的神经系统不良反应而被停止研究。

2.1 芦可替尼

芦可替尼是JAK1/2抑制剂，在2011年被FDA批准用于国际预后积分系统(IPSS)中危-2和高危组PMF患者的治疗。最新国内指南[5]也将芦可替尼作为有左上腹疼痛或由于早饱症状而影响进食量等严重症状性脾肿大的中危-1患者的一线治疗。另外，当MPN的症状总评分表的总积分>44 分，或皮肤瘙痒、体质量下降和发热中的任何一个症状单项评分>6 分时，芦可替尼也可以作为一线治疗[6]。芦可替尼对于JAK2V617F基因不存在选择性，不论其基因是否突变，MPN患者均可获益，其作用机制可能是基于其抑制炎症细胞因子的非特异性能力。

2012年COMFORT-Ⅰ[7]和COMFORT-Ⅱ[8]两个大型随机对照试验评价了芦可替尼治疗骨髓纤维化的疗效，指出芦可替尼组较对照组患者能明显缩脾和改善症状。随后的扩大试验JUMP试验[9]在COMFORT试验的基础上还加入了中危-1的PMF患者，其疗效和不良事件的发生与COMFORT研究结果[7-8]相似。国内A2202试验[10]对口服芦可替尼的63 例骨髓纤维化(MF)患者进行1 年随访也得到了类似结果。目前COMFORT-Ⅰ试验的5 年随访数据表明[11]，与传统疗法相比，芦可替尼可在一定程度上缩脾和改善症状，患者总生存期(OS)较对照组稍延长，骨髓纤维化程度得到适度改善。但芦可替尼停药率高(3 年停药率达50%，5 年停药率高达75%)，停药后预后不佳，中位生存期仅为14 个月[12]，改善骨髓纤维化程度及降低JAK2基因突变负荷能力局限，无法让MF患者获得显著的骨髓纤维化和分子学缓解。Palandri等[13]也发现40%的患者在治疗3 年内停用芦可替尼，停药的原因主要是脾脏反应缺乏或缺失、治疗相关的贫血和血小板减少及疾病进展等，患者常在停药几个月后又出现疾病的反弹。

芦可替尼治疗PMF的血液学不良反应主要是贫血、血小板减少，其次是中性粒细胞减少。在COMFORT-Ⅰ[7]，COMFORT-Ⅱ[8]和JUMP试验[9]接受芦可替尼治疗的所有患者中，新发或加重的3/4级贫血分别占45.2%，46.1%和34.8%，新发或加重的3/4级血小板减少症分别占12.9%，18.8%和19.3%，多发生在治疗前12 周，在芦可替尼剂量稳定后，大多数患者贫血可恢复到基线水平，血小板减少随后也能稳定下来。芦可替尼治疗PMF所致的常见非血液学不良反应包括淤斑、眩晕和头痛等，大多数非血液学不良反应具有自限性，其发生率随治疗时间的延长而降低，很少导致停药，但在非血液学不良反应中，感染和继发第二种肿瘤可导致严重的后果，包括泌尿系感染(24.6%)、肺炎(13.1%)、带状疱疹(11.5%)、败血症及败血症性休克(7.9%)和肺结核(1%)[14]。感染可能导致相当一部分接受芦可替尼治疗的患者停药，应该在治疗前和治疗期间密切监测感染。长期使用芦可替尼治疗可能会增加第二种癌症的风险，特别是非黑色素性皮肤癌。一项对219 例接受芦可替尼治疗的PMF患者的研究中[15]，第二原发癌的发病率为每年4.3%，既往有癌症病史的患者在芦可替尼治疗后发生的风险更高。芦可替尼由于抑制JAK1而减少了炎症细胞因子的产生，如果突然中断治疗，细胞因子风暴的急性反弹可导致出现停药综合征，其临床表现极为多样，从疾病相关症状的急性复发、脾脏体积迅速增大、细胞减少症恶化到更严重的并发症，如急性呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、脾梗死和肿瘤溶解样综合征[16]，需逐渐减少药物剂量，必要时加用激素预防。

2.2 非德替尼

非德替尼是一种JAK2抑制剂，对FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)和溴结构域蛋白4(BRD4)具有脱靶抑制作用，可抑制FLT3的激活，最终抑制PI3K/AKT和MAPK及STAT5信号通路的磷酸化和激活，还可通过抑制BRD4来抑制JAK/STAT和BRD4的协同作用，阻断细胞核因子-κB(NF-κB)的过度激活，从而减少炎症细胞因子的产生，减轻疾病负担，逆转骨髓纤维化[17]。非德替尼在2019年8月被FDA批准用于治疗中危-2或高危PMF的成年患者，国外目前主要用于芦可替尼治疗失败的患者，国内暂未引进。在最初的JAKARTA试验[18]中，96 例患者接受了400 mg的非德替尼治疗，24 周后37%患者达到脾脏体积较基线缩小≥35%，40%患者症状总评分下降≥50%。有研究报道[19]，97 例对芦可替尼耐药的MF患者采用非德替尼治疗6 个周期后，46 例(55%，n=83)患者脾脏体积较基线缩小≥35%，23 例(26%，n=90)患者症状总评分下降≥50%。JAKARTA2研究的更新分析[20]用比原始分析更严格的芦可替尼复发、难治或不耐受标准纳入了79 例MF患者，其中24 例(30%)患者脾脏体积较基线减少≥35%，27%患者症状总评分下降≥50%，安全性与原始分析相似。非德替尼与芦可替尼相比疗效类似，对初治、复发、难治性或芦可替尼治疗不耐受的MF患者均有效，可用于因耐药而停用芦可替尼患者的补充治疗。

非德替尼常见的血液学不良反应仍为贫血和血小板减少，在JAKARTA试验[18]和JAKARTA2试验[19]接受非德替尼治疗的患者中，出现新发或加重的3/4级贫血分别占52%和38%，新发或加重的3/4级血小板减少均占22%。最常见的非血液学不良事件为胃肠道反应，包括恶心、呕吐和腹泻，主要发生在第一个周期的治疗，之后逐渐减少，对症治疗后好转。在JAKARTA试验[18]中，还出现丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸转氨酶、血清肌酐、淀粉酶和脂肪酶水平升高，这些血液学指标的升高通常为轻度到中度，患者无明显临床症状，减少药物剂量或中断治疗后可恢复正常。特殊的是，非德替尼应用过程中曾出现过疑似Wernicke＇s脑病的情况，导致相关的临床研究在2013年11月被暂时搁置，直到2017年8月美国食品药品管理局(FDA)获得了更多的安全信息后，才让研究得以继续。非德替尼缺乏长期疗效的相关数据，目前两个Ⅲ期临床试验[FREEDOM(NCT03755518)和FREEDOM2(NCT03952039)]正在进行中，以评估先前使用芦可替尼治疗的中危-2或高危MF患者使用非德替尼治疗的长期安全性、有效性和对总生存率的影响，两项研究都采用了降低Wernicke＇s脑病风险的策略，并且积极预防硫胺素缺乏症，建议患者在开始使用非德替尼前应保持正常的硫胺素水平，在治疗期间应定期监测硫胺素水平[21]。

2.3 Pacritinib

Pacritinib是JAK2/FLT3抑制剂，与芦可替尼和非德替尼不同的是，Pacritinib的试验纳入了血小板计数<100×109/L的骨髓纤维化患者，包括出现严重血小板减少症(血小板计数小于50×109/L)的患者，Pacritinib在PERSIST-1[22]和PERSIST-2[23]的Ⅲ期试验中有一定的疗效，证明其可使严重血小板减少症患者获益。在最新的PESTIST-2[23]研究中，所有患者以1∶1∶1的比例被随机分配至Pacritinib 400 mg(每日1 次)组(n=104)、Pacritinib 200 mg(每日2次)组(n=106)和对照组(n=98，其中32 例服用芦可替尼)。治疗24 周后，Pacritinib 400 mg(每日1 次)组、Pacritinib 200 mg(每日2 次)组和对照组(32 例接受芦可替尼治疗)中分别有27 例、16 例和1 例患者的脾脏体积较基线减少≥35%，37 例、24 例和6 例患者的症状总评分下降≥50%，Pacritinib 200 mg(每日2 次)组在减少脾肿大和症状方面比包括芦可替尼在内的最佳治疗组更有效。

在PERSIST-1[22]和PERSIST-2[23]试验接受Pacritinib治疗的患者中出现新发或加重的3/4级贫血分别占17%和12%，出现新发或加重的3/4级血小板减少分别占24%和31%。在血液学不良反应方面，服用Pacritinib的患者与对照组相比更易出现胃肠道毒性。PERSIST-1和PERSIST-2最常见的胃肠道不良反应为腹泻，分别占55%和58%，常发生在治疗的第1周至第8周，Pacritinib 200 mg(每日2 次)组比Pacritinib 400 mg(每日1 次)组发生腹泻的概率更低。2016年2月8日在PERSIST-1试验中，危及生命的心脏事件和出血事件相关的死亡率增加，美国FDA对Pacritinib的开发全面搁置，直到2017年1月FDA才取消了全部临床搁置。在PERSIST-1[22]和PERSIST-2[23]接受Pacritinib治疗的患者中，3/4级出血发生率分别为6%和10%，而对照组患者的出血发生率分别为8%和7%，Pacritinib组和对照组出血发生率相似，且最常见的是鼻出血。3/4级心脏事件(包括外周水肿、心力衰竭、心房颤动、充血性心力衰竭、QT间期延长等)在PERSIST-1[22]和PERSIST-2[23]试验Pacritinib治疗的患者中的发生率分别为12%和10%，出血和心脏事件需引起临床重视。在Pacritinib 200 mg(每日2 次)组中没有出现超过3 级的出血或心脏事件，且PAC203[24]的剂量研究发现Pacritinib 200 mg(每日2 次)是最有效的治疗方案，该试验将患者按照1∶1∶1分为Pacritinib 100 mg(每日1 次)组，Pacritinib 100 mg(每日2 次)组和Pacritinib 200 mg(每日2 次)组，发现不同剂量的症状改善反应率相似，分别为7.7%，7.3%，7.4%，但Pacritinib 200 mg(每日2 次)组的缩脾和症状改善下降幅度最大。

2.4 Momelotinib

Momelotinib是一种JAK1/2抑制剂，与芦可替尼/非德替尼不同的是其可以改善贫血，原因是Momelotinib可抑制活化素A受体1(ACVR1)介导的铁调素表达，恢复铁稳态并刺激红细胞生成从而缓解贫血[25]。三期试验SIMPLIFY-1[26]纳入了432 例骨髓纤维化患者，治疗后第24 周脾脏体积较基线减少≥35%的患者比例达27%，症状总评分降低≥50%的患者比例达28%。SIMPLIFY-2[27]研究纳入了156 例曾接受芦可替尼治疗的患者，治疗后第24 周，仅有7%的Momelotinib组患者和6%的最佳治疗组患者脾脏体积较基线减少≥35%，Momelotinib组26%患者症状总评分降低≥50%，两个试验中Momelotinib都没有达到主要终点(脾脏体积较基线减少≥35%)和关键的次要终点(症状总评分降低≥50%)，疗效不如芦可替尼，但在改善输血依赖方面较芦可替尼有明显优势。在SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2[27]研究中接受Momelotinib治疗的患者在24 周时分别有67%和43%实现了输血独立，而对照组分别为50%和21%。SIMPLIFY-2中[27]40%接受莫洛替尼治疗的患者在治疗期间不需要输血，而对照组只有27%。

Momelotinib最常见的血液学不良反应仍为贫血和血小板减少，3/4级贫血在SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2研究[26-27]中的发生率分别为6%和14%，两个试验中3/4级血小板减少的发生率为7%和31%，中性粒细胞减少和其他细胞减少发生率较低。非血液学不良反应包括腹泻、头痛、头晕、恶心和腹痛，通常是低级别和自限性的。值得注意的是，SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2[26-27]中分别有10%和11%患者发生Momelotinib相关神经病变，主要表现为四肢远端感觉减退或感觉异常，通常为1/2级，且在大多数病例中可能不可逆。

3 总 结

JAK2抑制剂可以用于所有PMF患者，不论有无JAK2基因突变。以上四种JAK2抑制剂各有优劣，在PMF的治疗中，芦可替尼为首选推荐，而对于芦可替尼治疗失败的PMF患者建议换用非德替尼，Pacritinib对严重血小板减少的PMF患者的治疗有益，Momelotinib在缓解PMF相关贫血方面有益。在安全性方面值得注意的是，非德替尼需警惕Wernicke＇s脑病，Pacritinib注意心脏和出血事件，而Momelotinib则要留意相关神经病变，纵使JAK2抑制剂无法治愈PMF，却在改善PMF患者生活质量和稳定疾病方面有作用，仍然是未来PMF治疗的主流药物。

4 前景与展望

尽管芦可替尼在国内应用已十分广泛，明显提高了PMF患者的生存质量，延长了生存期，非德替尼在国外开始应用，其他的JAK2抑制剂也在实验中取得了不错的效果，但它不能像络氨酸激酶抑制剂那样治愈疾病。在PMF这一领域中，学者们尽力寻找更好的替代疗法或联合疗法，更多新药也开始用于尝试治疗。到目前为止，未发现比JAK2抑制剂还能取得更好疗效的药物，JAK2抑制剂在未来依然是PMF治疗的主体，特别是芦可替尼作为唯一被国内指南批准的治疗药物，与传统和实验药物联合使用，或许能发现意想不到的惊喜。