薛 飞，吴明海综述，王 锐，王志颐审校

0 引 言

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，以我国华南诸省以及东南亚地区最为常见。由于鼻咽部解剖位置比较隐蔽，且NPC早期症状不明显，不易在起病早期被发现，一旦确诊多数患者已经是鼻咽癌肿瘤中晚期[1]。鼻咽癌肿瘤细胞绝大多数对放疗高度敏感，头颈部局部放射治疗是其最有效的治疗手段，早期发现，早期治疗，多数NPC患者预后良好[1-2]。但对于局部晚期和/或复发NPC患者，由于鼻咽部解剖位置特殊，治疗起来比较困难[2-3]。近年来随着NPC发病机制中相关信号通路的研究越来越深入，针对NPC细胞不同信号通路的分子靶向及免疫治疗途径也日新月异。一些NPC患者晚期局部复发或出现全身转移，也可通过针对性的分子靶向治疗以求控制缩小肿瘤大小，减轻症状，缓解痛苦[4]。本文对目前鼻咽癌生物靶向及免疫治疗的种类、机制、疗效等研究进展作一综述。

1 表皮生长因子受体

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)属于一种酪氨酸蛋白激酶受体，其在多种肿瘤组织中高表达或异常表达，EGFR的激活与肿瘤细胞的增殖、化生、血管生成和细胞凋亡等密切相关。在鼻咽癌的发生发展过程中，EGFR扮演着重要的角色，NPC患者如存在EGFR突变，多数预后不良。因此，EGFR可作为判断鼻咽癌预后的重要指标，另外也可以作为鼻咽癌分子靶向治疗的重要靶点之一，尤其对于局部晚期或放疗后复发的NPC患者来说，提供了一种可选择的治疗手段[5]。

表皮生长因子受体靶向药物，既可从“上游介入”，在EGFR信号通路的胞外区阻断配体与受体的结合，还可从“下游干扰”，在细胞内区干扰下游信号通路的转导。表皮生长因子受体靶向药物包括单克隆抗体、EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)、抗体偶联药物等[6-7]。

临床上针对EGFR靶点应用广泛且非常有效的药物是EGFR单克隆抗体，如西妥昔单抗(Cetuximab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)和帕尼单抗(Panimab)等，均已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，可用于治疗存在EGFR突变的局部晚期鼻咽癌患者，临床疗效比较满意[8-9]。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂已上市的有吉非替尼(Gefitinib)，EGFR-TKI可通过阻断ATP与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，达到靶向治疗肿瘤的目的。在一项Ⅱ期临床研究中，虽然NPC患者对吉非替尼具有良好的耐受性，但是接受吉非替尼治疗的复发或转移NPC患者均未达到临床完全或部分缓解，因此，目前的研究结果认为不建议将其用于治疗鼻咽癌[10]。

2 抗血管生成药物

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)在鼻咽癌肿瘤组织中高表达，NPC患者血浆中的VEGF水平和肿瘤组织的微血管密度(microvessel density，MVD)正相关，且VEGF高表达的NPC患者对放射治疗的敏感性比较低，预后相对更差[11-12]。

抗血管生成抗体药物贝伐单抗(Bevacizumab)是靶向VEGF的人源化单克隆抗体，有研究表明其对于治疗复发或转移性鼻咽癌患者有一定帮助。一项Ⅱ期临床研究用紫杉醇、卡铂联合应用贝伐单抗治疗NPC患者，虽然没有明显延长患者的肿瘤无进展生存期(progression-free survival, PFS)和总生存期(overall survival，OS)，但是观察到在治疗期间可使NPC患者的肿瘤明显缩小，提示贝伐单抗可以作为新辅助化疗和同步化疗的联合用药[13]。

抗血管生成药物阿帕替尼(Apatinib)是高选择性的VEGFR-2受体拮抗剂，为我国自主创新研制，2014年已被我国FDA批准用于晚期胃癌的治疗，其靶向治疗鼻咽癌的临床研究相对比较少。有研究表明，阿帕替尼在局部晚期复发或转移性NPC患者的治疗过程中，具有较高的客观应答率和良好的安全性[14]。阿帕替尼联合其他免疫检查点抑制剂或化疗药物治疗NPC的临床疗效和安全性有待进一步的临床观察和研究。

重组人血管内皮抑制素(恩度，Endostar)是我国自主研发的抗血管生成靶向药物，其通过抑制鼻咽癌肿瘤组织中血管内皮细胞的增殖，减少新生血管生成，起到抑制肿瘤生长的作用，进而增强NPC放化疗的治疗效果。有研究观察了局部晚期鼻咽癌标准化放疗中加入恩度的可行性和安全性，提示研究对象对常规放化疗联合恩度方案表现出良好的耐受性和依从性，研究组的客观应答率略高，但是长期疗效与对照组差异并不显著，目前认为只能作为晚期复发NPC患者的一种供选择的辅助治疗手段[15]。

3 免疫检查点抑制剂

免疫检查点是完整T细胞实现其免疫功能所必须具备的负性免疫调节蛋白，但在肿瘤发生发展过程中T细胞的免疫检查点表达增加，导致T细胞针对肿瘤细胞的免疫功能减退，最终出现肿瘤细胞免疫逃避现象。目前已知研究较多且已应用到临床上的免疫检查点包括PD1、CTLA4等。作用于以上靶点的药物作为免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)，可阻断T细胞的负性免疫调节信号，增强宿主对抗肿瘤细胞的机体正常免疫反应[16]。

在PD-1/PD-L1通路中，程序性死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)表达于活化的T细胞、B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1(programmed death ligand 1，PD-L1)和PD-L2。PD-L1和PD-L2在抗原提呈细胞都有表达，PD-1主要作用在免疫反应的效应阶段，是目前研究和应用的主要免疫检查点。PD-1与PD-L1的结合可以介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。以PD-1/PD-L1为靶点的PD-1/PD-L1抑制剂，作为一种对抗肿瘤的免疫疗法，目前已有药物在临床上获得批准应用，如纳武单抗(Nivolumab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)和帕姆单抗(Pembrolizumab)等，这些药物总体上安全性良好，治疗过程中不良反应事件发生率非常低[17]。

PD-1/PD-L1抑制剂作为单一疗法治疗局部晚期复发和/或转移的NPC患者，在约20-30%的患者中可观察到总体上产生了客观的肿瘤缩小反应，但PD-L1表达在NPC预后中的预测作用仍有待进一步研究确定。与其他实体瘤一样，细胞毒性化疗的组合策略、放射治疗、免疫检查点抑制剂、EBV靶向细胞治疗和其他免疫调节剂等的综合治疗，能够使局部晚期复发和/或转移的NPC患者获得更大的收益，改善其临终前的生活质量[18-19]。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)是一种调节分子，该跨膜受体属于白细胞分化抗原的一种，通过共刺激信号可以在初始激活后抑制T细胞的效应器功能[20]。CTLA-4分布在T细胞表面，能够与CD28竞争性结合B7分子配体，其与B7分子结合后T细胞出现反应性降低或无反应性，该免疫反应负调节机制与全身多种恶性肿瘤，尤其是实体瘤的免疫逃逸机制密切相关[20-21]。

CTLA-4抑制剂，即针对CTLA-4的全人类单克隆抗体，如已获FDA批准应用的伊匹单抗(Ipilimumab)，被证明可提高晚期转移性恶性黑色素瘤患者的T细胞功能和抗肿瘤反应，对于脑转移性黑色素瘤患者亦有疗效，且安全性高[22]。在鼻咽癌患者中，CTLA-4的表达与EBV的存在有关，且CTLA-4的高表达与NPC患者疾病进展和较差的总体生存率显著相关[23]。在晚期复发和/或转移NPC患者中，CTLA-4抑制剂联合其他靶向治疗、放疗、化疗以及其他免疫检查点激动剂/拮抗剂的各种组合疗法，可能会明显提高CTLA-4阻断治疗的效果[20, 23-24]。

此外，还有许多其他免疫检查点抑制剂处于基础实验和临床研究阶段，这些ICI作用的靶点有T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)[25]、T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(TIM3)[26]、淋巴细胞激活基因-3蛋白(LAG-3)[27]、自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)[28]等，这些ICI治疗对于鼻咽癌患者是否有效，仍有待进一步基础实验和临床研究。

4 细胞治疗

细胞治疗，又称为过继性细胞免疫治疗(adoptive cell therapy，ACT)，其临床研究应用的历史已有四十年左右，发展过程亦经历了很多阶段，目前仍在不断推陈出新之中[29]。根据ACT发现的先后顺序，依次有：自体淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated Killer，LAK)、自体肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infil-trating lymphocytes，TIL)、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer，CIK)、细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)等多种细胞免疫治疗手段。近期研究比较热门的经基因修饰改造的细胞免疫治疗方法也属于一种ACT疗法，其包括嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptors T cell，CAR-T)、T细胞受体工程化T细胞(T cell receptor-engineered T cells，TCR-T)以及嵌合抗原受体-自然杀伤细胞(chimeric antigen receptors NK cell，CAR-NK)等多种细胞免疫疗法[29-30]。

细胞治疗在临床上应用于抗肿瘤的研究目前非常多，ACT最初是出现在输血医学中的一个新领域，涉及输注淋巴细胞后以介导抗肿瘤、抗病毒或抗炎作用。近年来该领域已迅速发展到商业批准的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞等新的阶段，CAR-T疗法已用于治疗白血病和淋巴瘤。但该领域仍面临着很多挑战，同时也有望让免疫细胞治疗再次焕发青春[31]。

鼻咽癌过继性细胞免疫治疗的研究主要在T细胞相关免疫治疗领域，多数与EB病毒潜伏膜蛋白(latent membrane protein，LMP)有关，LMP可在NPC发生发展的过程中促进癌细胞与周围基质细胞的相互作用，并对肿瘤侵袭、血管生成发挥着免疫调节作用[32]。有研究结果表明，在针对EBV阳性鼻咽癌患者的细胞免疫治疗中，含有共同核心基序集的不同TCR序列的存在与针对EBV阳性NPC的CTL免疫治疗的有效反应相关[32-33]。一项Ⅱ期临床试验结果显示，对于局部晚期EB病毒阳性NPC患者，采用联合化疗和EBV特异性T细胞免疫治疗的方案，有效率可达71.4%，同时需要合理选择化疗药物，并考虑到化疗对全身免疫反应和后续的细胞免疫治疗结果的影响[34]。

5 肿瘤疫苗

肿瘤疫苗，亦称癌症疫苗，目前大致可以分为：全细胞疫苗、肿瘤多肽疫苗、基因工程疫苗、抗体肿瘤疫苗这四大类。癌症疫苗通过利用抗原呈递细胞，如树突状细胞，给T细胞递送特异性抗原表位，来诱导特异性的免疫应答，调动机体的主动免疫过程。某些肿瘤与特定的病毒感染诱发密切相关，病毒相关抗原有望成为良好的靶标，EBV阳性的鼻咽癌细胞可表达EBV潜伏膜蛋白(LMP)、EB病毒核抗原1(EBNA1)等，基于此的NPC疫苗研究正在进行中[35-36]。一些研究表明，采用基于EBV的治疗性疫苗预防EBV相关癌症，尤其是鼻咽癌，取得了初步的成功[36-37]。

未分化型NPC患者普遍存在EBV感染，由于EBV表达潜在的靶向肿瘤的相关病毒抗原，使其成为NPC细胞免疫治疗的合适候选靶标。EBV相关疫苗介导的抗肿瘤效应，最终可诱发过继性细胞免疫，如细胞毒性T细胞(CTL)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、自然杀伤细胞(NK)和树突状细胞(DC)等。细胞免疫可能在启动个体免疫系统和降低肿瘤获得性耐药等方面发挥作用，从而使之前失败的化疗方案再次敏感，取得良好的治疗效果[38-39]。

6 结 语

综上所述，鼻咽癌的生物分子靶向和免疫治疗目前临床上已有应用，针对NPC进行靶向治疗的常见靶点有PD-1/PD-L1、EGFR、VEGF/VEGFR、PI3K/mTOR、CDK等，相关分子靶向药物已有多个获准上市，并经临床试验证实对局部晚期和/或复发NPC患者有效，NPC作为治疗适应症已被部分药物纳入[40]。以上各种针对鼻咽癌的生物靶向及免疫治疗方法，虽然在局部晚期和/或复发NPC患者的姑息治疗过程中取得了一定的疗效，但总体上仍不能明显改善晚期复发和远处转移NPC患者的预后和最终不良结局，仅能观察到治疗期间鼻咽部肿瘤和/或远处转移灶的缩小[41]。针对鼻咽癌的分子靶向治疗仍需不断创新研究，以探寻更高效的分子靶向治疗策略。