王 甜，吴胜军，高海燕，赵宗霞

（西安医学院第二附属医院妇产科1，内分泌科2，陕西 西安 710038）

妊娠期间的糖尿病包括两种情况，一种是孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）的基础上合并妊娠，称为糖尿病合并妊娠。另一种为妊娠前糖代谢正常，妊娠期才出现的血糖异常，称为妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）。孕期90%以上的糖尿病为GDM[1]。近年来临床巨大儿的发病率逐年上升，GDM的发病率也随之增加[2]。调查显示，GDM 世界患病率约为14%[3]，我国约为23.6%[4]。已有研究发现[5]，GDM 患者在妊娠期间妊娠高血压、先兆子痫的发病风险增加，并且羊水过多可能增加早产的风险，甚至发展为2 型糖尿病，严重危害母儿健康。因此，早期预测对于降低GDM的发生具有重要意义。现阶段GDM的具体发病机制尚不明确，普遍认为主要是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）引起。促使“慢性炎症”与IR 关系的研究也广泛开展。妊娠早期炎症因子预测GDM 一直是产科关注的热点。本文现将炎症因子与GDM的关系进行综述，以期为今后GDM的进一步探索提供借鉴和参考。

1 妊娠期炎症因子引起GDM 可能的机制

随着孕妇孕周的增长，机体对于葡萄糖的需求也在增加，孕妇体内发生胰岛素抵抗，并且胰岛素分泌表现相对性不足，进一步会导致GDM的发生。大多数学者认为，GDM的发生与IR 和胰岛β 细胞的功能障碍相关[6]。有学者提出慢性炎症是引起IR，进一步导致GDM 发生的重要原因[7]。1993年报道的炎症因子表达与IR的关系引起了国内外学者密切的关注。近几年，Rehman K 等[8]对其进行了研究，证明炎症因子是IR的“启动子”。炎症因子引起GDM 可能的机制包括：①炎症可能通过炎症细胞/分子对脂肪细胞胰岛素信号和代谢的自分泌作用，以及脂肪组织分泌的炎症分子（脂肪因子）对其他组织（特别是骨骼肌和肝脏）胰岛素敏感性的内分泌作用，促进局部和全身IR[9]；②炎症因子抑制了胰岛素受体酶的活性，使得受体底物磷酸化，从而氧化应激反应，结果引起了内皮细胞功能受损，继而引起了IR[10]。炎症与胰岛素信号转导通路之间的关系十分复杂。总之，在炎症状态下，一些免疫细胞会产生许多细胞因子来影响各个通路上的中间体，进一步抑制胰岛素信号，从而发生IR。

2 妊娠早期炎症因子预测GDM

2.1 白细胞介素-6（IL-6）IL-6 在机体的免疫和炎症反应中具有重要作用，它由被活化的单核细胞、血管内皮细胞等形成，主要是介导免疫反应过程中的免疫应答，并在全身免疫反应中发挥作用，加速细胞凋亡，加重GDM 等作用。研究发现[11-13]，IL-6 与GDM的关系是通过IKKβ/NF-κB 炎症信号传导通路激活相关氨基酸激酶，阻碍胰岛素信号的传导，导致IR，影响胰岛功能，引起机体血糖水平升高。有学者研究发现孕早期IL-6 水平与GDM 孕妇的IR 相关，可作为预测GDM的重要指标[13，14]。刘明其等[15]的研究纳入了GDM 发生不良妊娠期结局与从未发生不良妊娠结局患者，发现IL-6 对妊娠期糖尿病患者胎儿的妊娠结局也有预测作用。因此，在临床中应该密切关注患者IL-6的变化，以期尽早发现及诊断，避免对母婴的不良危害。

2.2 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）TNF-α 由活化的单核巨噬细胞产生，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤[16]。TNF-α 通过与细胞表面相应受体结合对胰岛素受体磷酸化及激酶活性产生影响，进而干扰胰岛素受体信号传递，造成血糖代谢异常，进而诱导IR[17]；TNF-α 也能够通过抑制脂肪细胞中的葡萄糖转运，加强IR 作用[18]。胡可佳等[19]发现GDM 患者TNF-α 明显较健康孕妇高，考虑其可能与GDM 发生有关。张凡凡等[17]研究发现，与正常孕妇相比，GDM 孕妇血清TNF-α 水平异常升高，且与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）值呈正相关，进行多因素分析后显示TNF-α 是GDM的独立危险因素，进一步提示血清TNF-α 水平与患者IR间关系密切。

2.3 C 反应蛋白（CRP）与超敏C 反应蛋白（hs-CRP）CRP 是机体受到感染或组织损伤时，血浆中一些急剧上升的蛋白质（急性蛋白），可以激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞，在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用[16]。研究发现[16，19]，GDM组的CRP 明显高于健康孕妇，说明GDM组患者存在明显的炎症反应。但也有一些国外学者提出CRP的水平受妊娠期体重指数的影响[20]，通过调整体重指数，CRP 与GDM 之间的相关性可能显著减弱，CRP 在预测GDM 方面的可靠度不佳。因此妊娠早期仅靠CRP 来预测GDM 有一定的局限性。

hs-CRP 作为非特异性炎症的敏感指标，主要通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，使胰岛素受体底物磷酸化，造成机体物质代谢紊乱，从而加重IR[18]。临床上关于hs-CRP的研究较多，大多是在早孕期进行联合预测GDM[21，22]。有研究显示[21]，高水平的hs-CRP 是GDM的危险因素，hs-CRP 诊断GDM的灵敏度为62.3%、特异度为73.1%，但单独预测灵敏度及特异度均不如联合预测结果更加高。因此早孕期CRP 可作为GDM 发生的预测因子，联合预测效果更佳。

2.4 白细胞（WBC）WBC 是反映机体内炎症状况的常用指标，可以引起机体内的免疫反应[23]。Mac-Marcjanek K 等[24]发现，白细胞水平与IR 指数呈正相关，WBC 水平是引起GDM的危险因素之一，可以作为GDM的预测指标；研究显示[25-27]，WBC 是GDM的独立危险因素，且便于检查。但是Gorar S 等[28]对269 名孕妇进行的研究中发现，WBC 与GDM 并无明显的相关性，考虑可能与样本量、种族等相关因素有关。因此，关于WBC 根据不同的调查人群可以发现不同的研究结果，依然需要在临床数据收集时严格控制筛查标准、扩大样本量做进一步深入性的前瞻性研究、多研究中心收集等，使研究数据更具有可靠性，从而有效检验早孕期WBC 对于GDM的预测能力。

2.5 中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）NLR 用中性粒细胞的数量除以淋巴细胞的数量计算，其中中性粒细胞主要反映机体的非特异性炎症反应，淋巴细胞体现获得性免疫，主要通过免疫细胞进行调控，因此NLR 可作为一种新型的炎症因子。NLR 是最常用的标记物之一，NLR 与几种癌症的低生存率有关，包括胃肠道和卵巢癌等[29，30]，还具有临床易收集、价格低、较稳定等优势；对动脉粥样硬化和急性冠心病的严重程度及预后有预测作用[31，32]。有研究显示[33，34]，NLR 是GDM 发病的危险因素，可作为GDM的预测因子，有较好的临床应用价值。凌思思等[35]研究表明，妊娠早期WBC、NEU、NLR、CRP、IL-6 水平对GDM 发生的ROC 曲线下面积均具有一定的预测价值（P＜0.01）；Logistic 回归分析显示，NEU、IL-6、CRP 水平是发生GDM的独立危险因素（OR=2.643、6.843、2.267，P＜0.05）；Sargın MA 等[36]收集了762 例患者的临床数据并未发现NLR 与GDM的相关性。出现此种结果可能与多方面的原因有关，比如样本量、种族等情况，因此需要更多的研究来验证其对GDM的早孕期预测作用。

2.6 中性粒细胞 中性粒细胞与GDM 之间的关系近几年才被广大学者关注到。WBC 计数在很大程度上等于中性粒细胞计数和淋巴细胞计数的总和，NLR是中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值。GDM 与2 型糖尿病的发病机制均为IR 或胰岛素进行性分泌不足，有研究认为[37]先天性免疫系统的长期激活会损害胰岛素的分泌和作用，这证明先天性免疫细胞在糖尿病的发生过程中的重要作用。比如Sun T等[38]纳入1412 位研究对象后发现，妊娠早期中性粒细胞计数优于WBC 计数和NLR，是GDM 发生的独立危险因素并且显示出更好的GDM 诊断预测性，由于淋巴细胞没有差异，可能会减弱中性粒细胞对GDM的影响，所以WBC 计数和NLR 在GDM的发生和结局中的作用不如中性粒细胞。但是，关于中性粒细胞与GDM的具体机制尚不清楚并且相关研究较少。因此，临床上还需要进行更多的实验验证两者的关系。

3 总结与展望

妊娠早期炎症因子对GDM的早期预测有一定的临床基础，但目前由于GDM的具体发病机制尚不明确以及GDM 患者炎症指标的参考值范围也未统一，这为今后的研究指明了方向。首先关于GDM与炎症因子的关系需要从理论研究与临床检验等多方面进行验证。然后由于近些年来关于疾病的预测模型一直是大家研究的热点，它能够高效快捷的帮助临床医生对有关疾病进行临床诊断，同时对于孕妇及胎儿健康也具有重要作用，可以做到疾病二级预防，即早发现，早诊断，早治疗。因此炎症因子的研究能为之后GDM 有效预测模型的建立奠定切实可行的基础。最后关于炎症因子对GDM 患者胎儿不良结局的关注较少，而这方面的研究在临床上是具有重要意义的。它可以尽早帮助判断是否需要对孕妇进行早期干预，从而确保母婴安全。