欧珊珊, 李华平, 李润祥, 梁碧华, 陈教全, 唐奕, 朱慧兰

1.广州医科大学,广东 广州 511436; 2.广州市皮肤病防治所，广东 广州 510095

慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)是一种以反复自发出现的风团和/或血管性水肿为特征、常伴有瘙痒且持续6周以上的疾病。CSU病因复杂，确切的发病机制尚不清楚，治疗有一定的难度。由欧洲变态反应和临床免疫协会(European Academy of Allergology and Clinical Immunology，EAACI)、全球过敏和哮喘欧洲网络(the Global Allergy and Asthma European Network,GA2LEN)、欧洲皮肤科论坛(the European Dermatology Forum，EDF)及世界过敏组织(the World Allergy Organization，WAO)发表的最新版指南(简称国际指南)指出，慢性荨麻疹药物治疗的一个基本原则是彻底缓解症状[1]。我国指南推荐CSU的治疗首选第二代H1受体拮抗剂。若1～2周后不能有效控制症状，可更换抗组胺药或联合使用抗组胺药或将剂量增加至2～4倍。若上述治疗仍无效时，可加用奥马珠单抗、环孢素A、糖皮质激素等[2]。大量研究证实环孢素A在治疗CSU上有良好的疗效[3-6]，但由于环孢素A尚未授权用于荨麻疹的治疗，且易引起不良反应，通常在应用环孢素A前先使用奥马珠单抗[1]。国际指南将环孢素A列为荨麻疹的四线治疗，推荐用于4倍剂量抗组胺药和奥马珠单抗都难以治愈的严重患者[1]，但该指南并未对环孢素A的剂量或治疗时间提出建议。本文对环孢素A在CSU治疗中的作用机制、用法用量、疗效预测和安全性进行综述，为CSU的治疗提供参考。

1 环孢素A治疗CSU 的机制

CSU的发病机制尚不明确，目前认为其发病的关键环节是IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活并脱颗粒，释放组胺等炎症介质的过程。自身免疫参与了近半数CSU的病例，T淋巴细胞及肥大细胞在此过程中起着重要作用[7-8]。

环孢素A是从真菌Tolypocladiuminflatum代谢产物中分离出的一种亲脂性环状多肽，属于钙调神经磷酸酶抑制剂家族。其主要通过与亲环蛋白结合形成复合物，这种复合物再竞争性地结合并抑制钙调神经磷酸酶，从而抑制活化T淋巴细胞核因子的去磷酸化，使其不能向核内转移，导致白细胞介素(IL)-2、IL-3、IL-4、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、干扰素等细胞因子的转录降低，从而抑制了T细胞的活化，实现免疫抑制作用[9-10]。用具有功能性IgG抗体的荨麻疹患者血清刺激健康者白细胞，可刺激其组胺的释放，而环孢素A预孵育白细胞后其组胺释放受到抑制，且这种作用呈剂量依赖性[11]。环孢素A以浓度依赖的方式抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺[10]。此外，环孢素A能通过下调各种细胞粘附分子及抑制抗原呈递细胞以抑制T细胞的作用，环孢素A治疗后患者血清组胺释放活性和自体血清皮肤试验(the autologous serum skin test，ASST)降低并且血清IL-2R、IL-5和TNF-α等水平降低[12]。因此，环孢素A治疗CSU的机制可能涉及对T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、细胞因子等的作用。

2 环孢素A治疗CSU的应用

2.1 环孢素A的疗效

环孢素A最初主要用于治疗移植物抗宿主病及器官移植排斥，现已被应用于多种皮肤科疾病的治疗，如银屑病、特应性皮炎、CSU、扁平苔藓、坏疽性脓皮病、斑秃、环状肉芽肿等[13]。国内外文献表明，环孢素A无论是单独应用于CSU患者还是联合抗组胺药使用时均有良好的疗效。以3 mg/(kg·d)环孢素A治疗20例难治性慢性荨麻疹患者，治疗第2周及第4周时总有效率分别达到70%、85%[3]。给奥马珠单抗治疗无效的3例CSU患者进行环孢素A治疗,起始剂量分别为3.15、3.8和3.85 mg/(kg·d)，3例患者每周荨麻疹活动评分(urticaria activity score over 7 days，UAS7)均明显下降，且在随访期间未出现复发及相关副作用[4]。以3 mg/(kg·d)的环孢素A联合10 mg/d左西替利嗪对40例难治性CSU患者进行治疗90 d后，31例(77.5%)患者UAS7减少了75%[5]。18例CSU患者接受3 mg/(kg·d)环孢素A联合抗组胺药治疗4个月后，11例患者的皮肤病生活质量指数(the dermatology quality of life index，DLQI)≤5，即达到了良好的临床控制[6]。此外，环孢素A可能比奥马珠单抗更早实现CSU的完全无药缓解，且成本更低[14]。

国际指南未提出环孢素A的推荐用法[1]。Kulthanan等[9]将909例CSU患者按环孢素A剂量分为三组进行荟萃分析：极低剂量[<2 mg/(kg·d)]，低剂量[2～<4 mg/(kg·d)]和中等剂量[4～5 mg/(kg·d)]，结果显示用低至中等剂量环孢素A治疗CSU时，4、8和12周时的总有效率分别为54%、66%和73%，而不良事件呈剂量依赖性。因此，建议环孢素A治疗CSU的合适剂量范围为1～5 mg/(kg·d)，合理起始剂量为3 mg/(kg·d)。我国指南推荐3～5 mg/(kg·d)，分2～3次口服[2]。

有学者估计，抗组胺药与奥马珠单抗能成功治疗80%～85%的CSU患者，而环孢素A的应用可将成功率提高到93%[15]。在Sanchez等[6]的研究中，上述三种药物能使该研究中92%患者达到良好的临床疗效。

鉴于奥马珠单抗和环孢素A各自的作用机制及不良反应等，有学者提出将二者联合使用来治疗依次应用抗组胺药、奥马珠单抗及环孢素A后仍无效的难治性CSU患者。最近，Sanchez等[16]通过交叉比较研究评估了奥马珠单抗和环孢素A联合治疗的疗效和安全性：给依次接受了抗组胺药、奥马珠单抗、环孢素A治疗后仍未达到临床控制的21例患者进行奥马珠单抗和环孢素A的联合治疗，治疗4个月后，16例患者UAS7<6，并且在随访期间没有复发，且在这21例患者中并未观察到不良事件发生频率的显著增加或出现严重不良反应。在Maoz-Segal等[17]的研究中，接受了奥马珠单抗(最高剂量300 mg/月或450 mg/月)与环孢素A[1～3mg/(kg·d)]联合治疗的16例患者中有13例可获得完全缓解，1例部分缓解；所有患者在整个随访过程中均未发现严重不良反应。Rosenblum等[18]报道，6例CSU患者在接受至少12周奥马珠单抗治疗(每4周300 mg)后症状仍未缓解，而在其原治疗基础上增加极低剂量[<2 mg/(kg·d)]至低剂量[2～4 mg/(kg·d)]的环孢素A后，所有患者均获得完全缓解(UAS7=0)，平均缓解时间为5周。

综上所述，环孢素A单用或联合使用均可有效治疗CSU。对抗组胺药及奥马珠单抗治疗均无效的严重患者，可考虑使用低剂量环孢素A治疗，若疗效欠佳，可联合抗组胺药物或奥马珠单抗使用。对于奥马珠单抗治疗有一定疗效的患者，在现有治疗方案中添加环孢素A可能比停用奥马利珠单抗更有益。

2.2 环孢素A的疗效预测

目前尚未确认用于预测CSU患者对环孢素A疗效的最佳生物标志物。对此，Santiago等[19]发现环孢素A应答者的平均血清IgE显著低于无应答者，并且，血清IgE基线水平与第3个月UAS7的下降呈负相关。Endo等[20]研究发现环孢素A在ASST阳性的CSU患者中的疗效显著高于ASST阴性者，在所有接受环孢素A治疗的患者中，有疗效的患者在低IgE水平患者中的百分比明显高于高IgE水平患者。但ASST阳性者在低IgE水平患者与高IgE水平患者中的百分比无显著差异。此外，血清嗜碱性粒细胞组胺释放试验(basophil histamine release assay，BHRA)阳性、疾病持续时间较短和初始严重程度较高可能预示着环孢素A治疗的良好疗效[21-22]，基线UAS7>16的CSU患者中约90%需应用环孢素A或奥马珠单抗来控制症状[23]。

目前认为，疾病严重程度高与抗组胺治疗无效有关，ASST和BHRA阳性、低IgE水平则可能预示着奥马珠单抗的低反应性[24]。而环孢素A在疾病严重程度高、ASST和BHRA阳性、低IgE水平的患者中有着较好的疗效。因此，疾病严重程度高、ASST和BHRA阳性、低IgE水平可能是预测环孢素A治疗CSU良好疗效的标志。

3 环孢素A的不良反应与监测

3.1 环孢素A的不良反应

环孢素A的疗效及不良反应均与其血清浓度有关，治疗指数较窄[14]。因此，在关注环孢素A疗效的同时应充分考虑其可能带来的不良反应，主要包括肾毒性和高血压。通常以血清肌酐的变化来评估其肾毒性；对于因环孢素A导致血压升高的患者，若加服降压药(优选二氢吡啶类钙通道阻滞剂)后血压控制良好则可继续环孢素A的治疗[13]。此外，还可能出现腹痛、恶心呕吐、高脂血症、头痛、牙龈增生、诱发感染、诱发恶性肿瘤等[9, 13]。研究表明，环孢素A不良事件的发生率随剂量的增加而增加，但大部分不良事件是轻微的，一般在剂量减少后能缓解[9]。

3.2 环孢素A不良反应的监测

开始应用环孢素A前应对患者进行彻底评估，包括：①询问病史：有无并发感染、药物过敏、未控制的高血压、皮肤恶性肿瘤史等；②询问用药史,避免因药物间相互作用产生的危害：肾毒性药物、他汀类药物、秋水仙碱和增加环孢素A浓度的药物(大环内酯类、抗真菌类、钙通道阻滞剂等)[13]；③柑橘汁尤其是葡萄汁和柚子汁也可显著增加环孢素A的血浆暴露量，使用环孢素A时应避免食用上述果汁[25]；④进行血压测量(在两个不同的场合检查两次)和实验室基线检查(血细胞计数、血清尿素和肌酐、钾、镁、血脂和尿酸等)[26]。

在应用环孢素A治疗过程中，建议前2个月每2周检查一次上述实验指标及血药浓度，当上述实验参数稳定时，应每隔2～3个月进行一次监测[13]；在每次剂量调整期间亦需重新监测实验室检查；环孢素A持续治疗1年后，必须测量肾小球滤过率[13-14, 26]。此外，由于长期服用环孢素A存在诱发淋巴瘤等恶性肿瘤的风险[27-28]，在长期使用环孢素A治疗时需监测淋巴瘤等恶性肿瘤相关指标。

4 结语

目前CSU的发病机制仍不明确。环孢素A治疗CSU有一定的疗效，但其不良反应相对较多,仅推荐用于严重的、对任何剂量抗组胺药及奥马珠单抗治疗无效的患者。此外，应用环孢素A时，需定期为患者监测血压、血清肌酐等实验指标，避免严重不良反应的发生。而环孢素A治疗CSU的确切机制、用药时长、疗效监测指标等问题仍待进一步研究。