周易， 刘晓安

乳腺癌是常见的女性肿瘤，大部分新诊断的早期乳腺癌为激素受体(HR)型，对于该类乳腺癌，目前的标准治疗方案包括手术治疗、5年辅助内分泌治疗、视病情而定的放疗及辅助化疗。最新的研究治疗进展指出延长辅助内分泌治疗可能会优化部分患者的治疗效果。本文就延长辅助内分泌治疗、可能收益的患者人群及内分泌治疗的不良反应进行综述。

1 辅助内分泌治疗的概述

大部分乳腺癌患者为HR阳性型[1]。2005年EBCTCG对近150 000例乳腺癌女性患者的系统辅助治疗方案进行了分析，评估了使用他莫昔芬与不使用他莫昔芬对早期乳腺癌治疗的影响。在该实验中，他莫昔芬没有改善 ER 阴性乳腺癌患者的预后。在 ER 阳性患者中，使用他莫昔芬5年可使患者的5年复发风险降低41%，转化为每年1.9%的绝对获益(P<0.001)，乳腺癌死亡率降低34%，转化为7.8%的绝对改善率 (P<0.001)[2]。EBCTCG对5年他莫昔芬试验的进一步分析发现，乳腺癌死亡率在前4年降低29% (P<0.001)，第5～9年降低34%(P<0.001)，第10～14年降低27%(P<0.001)。该研究进一步证明了使用他莫昔芬5年可使得患者的复发率和死亡率在诊断疾病至10年后，得到持续改善。但早期研究未能证明延长5年他莫昔芬使用时间能够带给患者更多获益[3]。NSABP B-14试验纳入了1 153例绝经前和绝经后的ER阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者，在随机分配患者至使用他莫昔芬5年组和对照组后，进一步将他莫昔芬辅助治疗组随机分为延长5年治疗组和对照组，但延长他莫昔芬治疗至10年未显示出预后的明显改善[4]。因此，5年的他莫昔芬辅助治疗成为HR阳性的早期乳腺癌患者内分泌治疗的标准方案。对于绝经后患者，芳香化酶抑制剂(AI)类药物显示出更佳的治疗效果。AI类药物通过抑制芳香酶来阻断雌激素的合成。阿那曲唑和来曲唑是具有可逆抑制芳香化酶的非甾体类 AI，而依西美坦是一种甾体 AI 对芳香酶具有不可逆的抑制作用，需要产生新的芳香酶来克服抑制。AI类药物应用于绝经后乳腺癌患者，治疗后第一个10年的死亡率相较于使用他莫昔芬治疗的患者有所降低(12.1%vs.14.2%，P<0.05)[5]。

2 HR阳性型乳腺癌患者的复发风险

然而，在完成5年的辅助内分泌治疗后，患者的疾病复发风险仍会逐年增加，乳腺癌相关死亡率的风险也会随之增加，对于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌患者，5年复发风险分别增加了7%、11%、13%[6-7]。一项针对约62 000例ER阳性乳腺癌女性的EBCTCG荟萃分析证明了相似的结果，所有患者在5年他莫昔芬治疗后，即使是T1N0的乳腺癌患者，远处复发率仍会每年增加1%，术后20年的远处转移总体风险可累积至13%，而对于T2N4-9的乳腺癌患者，术后20年的远处转移总体风险可增至41%。该研究亦表明，HR阳性的早期乳腺癌远处复发转移与肿瘤大小及淋巴结转移数目相关[8]。

这些研究表明，在早期HR阳性乳腺癌中，即使在经历5年他莫昔芬的辅助内分泌治疗后，疾病复发和死亡的风险仍在逐年累积。多项针对强化辅助内分泌治疗及延长内分泌治疗时间用以降低乳腺癌晚期复发风险的研究。

3 延长辅助内分泌治疗

3.1 延长使用他莫昔芬治疗 早期的临床研究，如NSABP B-14未能证明延续他莫昔芬至5年以上可使得患者获益[4]。这些早期研究招募的患者数量相对较少，事件数量较少，随访时间较短[9]。因此，两项大型研究，ATLAS和aTTom进一步评估了延长他莫昔芬治疗的效果。在ATLAS研究中，12 894例早期乳腺癌患者，在完成5年的他莫昔芬辅助治疗后，被随机分配到继续他莫昔芬5年治疗组和停止治疗组。结果显示延长他莫昔芬5年治疗可使复发风险绝对降低3.7%(21.4%vs.25.1%，P=0.002)，死亡率绝对降低2.8%(12.2%vs.15%,P=0.01)。当他莫昔芬治疗结束时，两组患者的复发率差异无统计学意义。然而，当随访至治疗结束后10～15年期间，他莫昔芬继续治疗组女性的乳腺癌复发率和死亡率都较对照组更低[10]。在类似设计的aTTom研究中，在中位8.9年的随访中，他莫昔芬治疗10年组对比5年组的无病间隔(DFI)绝对获益为3.8%，乳腺癌的复发率绝对减少2.6%(16.7%vs.19.3%，P= 0.003)[11]。

3.2 序贯使用AI类药物 在使用他莫昔芬治疗HR阳性的乳腺癌患者的基础上，部分研究进一步评估了在使用他莫昔芬后序贯使用AI类药物的治疗效果。IES试验研究了在初始使用他莫昔芬2～3年后改用AI类药物以完成5年内分泌治疗的效果，10年随访研究发现表明AI序贯治疗可显著降低疾病复发和乳腺癌死亡率[12]。在GIM4研究中，已接受2～3年他莫昔芬治疗的绝经后患者被随机分配到序贯使用AI至5年或继续接受5年的AI治疗。结论表明延长AI治疗的无病生存率(DFS)提高了5%(P=0.031)[13]。

MA.17是一项评估5年他莫昔芬治疗后序贯使用来曲唑治疗效果的研究。研究中共纳入了5 170例患者，在完成5年他莫昔芬治疗后，随机接受来曲唑或安慰剂治疗5年。在4年随访结果中显示，来曲唑组和安慰剂组的DFS分别为93%和87%，对侧乳腺癌的发生率改善了0.18%(0.30%vs.0.48%)，该研究的亚组分析得出针对淋巴结阳性的患者，来曲唑组的OS相对于安慰剂组得到了改善(P=0.04)[14-16]。NSABP-B33试验为了探究5年他莫昔芬治疗后延长使用依西美坦能否使患者收益，采用了与MA.17类似的实验设计，共纳入了1 598例患者随机接受依西美坦或安慰剂治疗5年。结论表明依西美坦组的无复发生存期(RFS)绝对改善2.0%(94%vs.96%)，具有统计学意义[17]。ABCSG 6a[18]试验进一步验证了延长AI类药物内分泌治疗的效果。该试验中将完成5年他莫昔芬治疗后的绝经后患者随机分为延长使用3年阿那曲唑组和对照组，结果表明两组患者的总生存率(OS)无明显差异，但延长使用阿那曲唑减少了38%的复发率。

部分研究评估了使用他莫昔芬后，延长序贯的AI类药物治疗时间的治疗效果。DATA[19]研究将接受2～3年辅助他莫昔芬治疗的绝经后患者随机分为3年或6年阿那曲唑治疗，但未能显示治疗组之间的 DFS 有任何差异。在IDEAL[20]研究中，患者在完成5年的辅助内分泌治疗(他莫昔芬或 AI)后被随机分配至2.5年或5年的来曲唑延长治疗组。在这项研究中，接受5年来曲唑延长治疗的患者发生第二原发性乳腺癌的风险显着降低，而DFS或 OS 没有任何显著差异。

3.3 延长AI治疗至5年以上 在 MA.17R[21]研究中，将接受过4.5～6年AI治疗的绝经后妇女随机分配到延长5年的来曲唑治疗组或安慰剂组。其中，大部分纳入研究的患者已进行过5年的他莫昔芬治疗。这项研究表明，在5年的AI治疗后继续进行5年的来曲唑治疗，可以提高4%的DFS(95%vs.91%)、减少1.8%(1.4%vs.3.2%)的对侧乳腺癌发生率，但延长来曲唑治疗并没有带来明显的OS改善。

NSABP B-42研究采取了类似的实验设计。将接受过5年AI治疗以及进行过至多3年他莫昔芬治疗并序贯使用AI治疗的乳腺癌患者纳入研究，随机分为5年来曲唑治疗组和安慰剂组。该研究的5年随访结果并未体现出延长治疗组的优势[22]，但10年随访结果显示延长来曲唑治疗组的DFS改善了4%，远处转移的发生率减少了1.8%，对于乳腺癌的OS没有明显的改善[23]。

4 延长辅助内分泌治疗的相关毒性反应及处理措施

4.1 延长他莫昔芬治疗的相关毒性及处理措施 他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，能够与雌激素竞争结合雌激素受体α(ERα)。长期使用他莫昔芬，可增加子宫内膜增生、子宫内膜癌、静脉血栓的发生几率[24]。在ATLAS和aTTom试验中，随着他莫昔芬使用时间的延长，子宫内膜癌(主要为绝经后患者)和肺栓塞的发生率增加。患者延长使用他莫昔芬治疗带来的肺栓塞风险仅在观察期间增加，而子宫内膜癌的风险在停止治疗后仍持续存在。ATLAS[10]研究报告称，在他莫昔芬治疗的第5～14年期间，子宫内膜癌的发病率从1.6%增加到3.1%，使用5年他莫昔芬治疗的患者，子宫内膜癌的死亡率为0.2%，而使用10年他莫昔芬治疗的患者，子宫内膜癌的死亡率增加到了0.4%。5年他莫昔芬治疗组和10年他莫昔芬治疗组肺栓塞的死亡率则未体现出差异，均为0.2%。同时，他莫昔芬的使用可使患者的脂代谢异常，在治疗的前两年脂肪肝的发生率明显高于AI类药物治疗组[25]。

使用他莫昔芬的其他不良反应包括潮热、月经不规律、阴道分泌物异常及性功能障碍等,但并未影响到患者的总生存率，可以采取对症处理，以提高患者内分泌治疗的依从性[26]。对于他莫昔芬治疗带来的子宫内膜癌的风险，可通过定期进行子宫超声检查子宫内膜的增厚情况，对存在阴道异常出血的患者进行子宫内膜评估及活检[27]。

4.2 延长AI类药物治疗的相关毒性及处理措施 AI类药物通常增加了骨质减少、骨质疏松症、AI相关肌肉骨骼综合征 (AIMSS) 和心血管疾病(如高胆固醇血症)的风险[28-31]。MA.17的临床研究[14]指出，在已完成5年的他莫昔芬辅助内分泌治疗的绝经后女性中，序贯使用5年来曲唑的患者，骨折的发生率较安慰剂组有所增加(5.3%vs.4.6%，P<0.05)。在MA.17R研究发现相似的骨毒性不良反应，接受来曲唑治疗的患者更容易出现骨密度(BMD)的损失和骨折[21]，但是停止来曲唑治疗后2年进行随访，两组患者的骨折发生率，差异无统计学意义。2018年EBCTCG荟萃分析[32]表明，随着AI类药物治疗时间的延长，患者骨折的风险增加了24%。ABCSG-16试验[33]将完成5年内分泌辅助治疗的绝经后患者随机分配为继续接受2年AI类药物和继续接受5年AI类药物的内分泌治疗组。虽然这项研究未能显示两组之间的无病生存率(disease free survival, DFS)、总生存率(overall surivival, OS)或预防对侧乳腺癌发生率差异有统计学意义，但接受5年AI延长治疗的患者骨折发生率5年组比2年组高(6%vs.4%，P=0.029)。

多项研究表明，AI治疗的骨折发生率高于他莫昔芬，因此在临床诊疗中，AI治疗时联合使用骨保护剂，例如双膦酸盐或RANK受体抑制剂[31, 34]，EBCTCG 荟萃分析表明，患有早期乳腺癌的绝经后妇女，使用双膦酸盐可减少骨折、乳腺癌复发、乳腺癌骨内复发、远处转移和乳腺癌相关死亡[35]。因而，对于发生骨不良事件的高危人群，可预防性使用双磷酸盐，并定期监测骨密度。对于出现肌肉骨骼症状的患者，可以通过增加锻炼、使用非甾体类镇痛药物缓解症状。

5 延长辅助内分泌治疗的推荐人群

2019年ASCO指南在综合了ECOG、NSABP B-14、ATLAS、aTTom等临床研究结果后，针对延长辅助内分泌治疗提供了建议和指导。对于淋巴结阴性的Ⅰ期乳腺癌患者而言，复发转移风险较低，推荐5年的辅助内分泌治疗；而对于Ⅱ期乳腺癌患者，则推荐延长辅助内分泌治疗至10年[36]。在治疗的过程中，应及时跟进患者的月经状态。依据SOFT和TEXT临床研究的结果，当患者在完成初始的他莫昔芬5年治疗后达到围绝经期，则推荐延长内分泌治疗药物更换为AI类药物。然而由于辅助内分泌治疗期间，患者的月经周期不稳定、判断月经状态较为困难，根据ATLAS临床研究的结果，在对患者月经状态判断模糊时，延长辅助内分泌治疗的用药上应继续使用他莫昔芬。而对于绝经后的乳腺癌患者，MA.17R、NSABP B-42、DATA和IDEAL研究都为该部分患者使用AI治疗10年提供了有力证据。

就目前的临床研究所得数据，延长内分泌治疗可改善乳腺癌DFS以及降低对侧乳腺癌发病率，但与改善乳腺癌OS的关联性较低。故而临床制定内分泌治疗方案时，应将患者对侧乳腺癌的发生风险纳入考虑。同时，鉴于延长内分泌治疗将会带来相应的不良反应，在综合考虑患者获益后，不推荐将辅助内分泌治疗的时间延长至10年以上。

6 总结

对于HR阳性的早期乳腺癌患者中，如何降低在完成5年辅助内分泌治疗后的乳腺癌复发概率，是一个值得持续关注和探讨的问题。为了降低晚期复发的风险，一些研究评估了延长内分泌治疗的作用和疗效。总体而言，这些研究表明，延长内分泌治疗至5年以上会带给患者生存获益。总体生存获益主要在延长他莫昔芬的研究ATLAS[10]和aTTOM[11]研究中得到证实，两项临床研究均显示延长治疗可提高乳腺癌死亡率。而对于延长AI类药物治疗，诸多临床研究一致证明了延长AI类药物对延长乳腺癌DFS的益处以及降低对侧乳腺癌发病率的益处，但与减少远处复发及改善乳腺癌OS的关联性较低。然而，这些临床研究的随访时间都相对较短，在NSABP B-42[23]研究中，当延长随访时间至10年时即发现了5年随访时未发现的有意义结果。因此，长期的随访才能够更加充分地评估延长内分泌治疗对于乳腺癌患者的获益。鉴于超过5年的持续内分泌治疗会带来相关的药物毒性及不良反应，在考虑延长内分泌治疗之前，应与所有患者讨论治疗中的风险与获益分析。针对个体患者，应根据患者的复发风险和延长治疗带来的可能获益、对于内分泌治疗的耐受性、患者年龄和绝经状态进行评估。在内分泌治疗过程中应定期随访并及时处理内分泌治疗带来的不良反应，以提高患者内分泌治疗的依从性。