薛珂， 宗丹， 詹梦娜， 孙强强， 陈洁， 何侠

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球癌症统计数据显示，结直肠癌的发病率高居所有恶性肿瘤中的第三，其死亡率也一跃超过肝癌成为了全球第二[1]。我国结直肠癌的发病率及死亡率亦分列第三及第五位，且呈明显年轻化和上升趋势[2]。与国外数据不同，我国的直肠癌较结肠癌发病率高，约占60%，且大多为中低位直肠癌[3]。由于直肠癌早期症状特异性不高，患者确诊时大多为中晚期，可切除的Ⅱ/Ⅲ期的直肠癌患者行根治术后的局部复发率依然有15%～65%，即便采用全直肠系膜切除(total mesorectal excision，TME)术，Ⅲ期患者局部复发率亦高达20%～30%[4]。对于局部晚期直肠癌(locally advanced rectal cancer，LARC)(T3～4N0M0或TanyN+M0)，术前同步放化疗联合TME及术后辅助化疗的“三明治”模式已成为当前的治疗标准[5]。虽然上述手段对提高LARC患者的病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)率、局部控制率(local control rate，LCR)、保肛率等已被证实，但对总生存(overall survival，OS)和无远处转移生存(distant metastasis free survival，DMFS)无明显改善，故近年来LARC患者的新辅助放化疗模式成为研究的一大热点。本文就LARC近年来新辅助放化疗模式的研究进展进行综述。

1 新辅助放疗模式

1.1 新辅助长程同步放化疗 术前长程同步放化疗(long-course concurrent chemoradiotherapy，LCCRT)是指放疗总剂量为45.0～50.4 Gy，单次1.8～2.0 Gy，共25～28次的放疗方案联合氟尿嘧啶或其衍生物为基础的化疗方案，LCCRT结束后6～8周再行TME术。最初一项来自德国发表于2004年的CAO/ARO/AIO-094研究[6]显示，术前LCCRT组相比于术后组，其5年局部复发率明显降低(6%vs.13%，P=0.006)，且后续需行Miles术的194例患者中，完成术前放化疗的患者肛门括约肌保留率也明显增加，差异有统计学意义(39%vs.19%，P=0.004)。2012年这项研究的10年随访结果公布，尽管术前放化疗组的10年局部累积复发率低于术后放化疗组(7.1%vs.10.1%，P=0.048)，但OS、远处转移率(distant metastases rate，DMR)和无病生存(disease-free survival，DFS)率差异无统计学意义[7]。然而，NSABP-R03研究[8]显示，在术前放化疗组的5年局部复发率(local recurrence rate，LRR)低于术后放化疗组(23.9%vs. 27.5%，P=0.0115)的同时，5年OS也高于术后放化疗组(74.5%vs.65.6%，P=0.01)。临床试验FFCD92-03[9]和EORTC22921[10]则研究对比了行术前单纯放疗和术前LCCRT的Ⅱ/Ⅲ期可切除直肠癌患者。结果表明，对于可切除的直肠癌患者，术前同步放化疗虽未能提高肛门括约肌保留率和长期生存率，却显著提高了pCR率和LCR，与术前单纯放疗相比还进一步降低了病理分期。故自2007年起，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南就推荐术前同步放化疗作为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的优先标准新辅助治疗方案[11]。

1.2 新辅助短程放疗 短程放疗(short-course radiotherapy，SCRT)的总剂量为25 Gy，单次剂量为5 Gy，连续5 d，即刻手术方案要求于放疗结束后1周内手术，延迟手术方案则于放疗结束后4～8周后再行手术。Bujko等[12]的研究表明LCCRT组的早期放射毒性较单纯SCRT组高(18.2%vs.3.2%，P<0.001)，但pCR率明显高于SCRT组(16.1%vs.0.7%，P<0.001)。不过这里的LCCRT组与手术间隔为4～6周，SCRT组则为7 d内，两组的OS、DFS、LRR和严重晚期毒性差异无统计学意义。Dutta等[13]回顾性分析了美国NCDB数据库中共28 193例Ⅱ/Ⅲ期直肠癌病例，其中LCCRT组共27 988例(99%)，SCRT组为205例(1%)，两组OS差异无统计学意义。值得一提的是，多因素分析提示两组的pCR率差异无统计学意义(P=0.533)，而放疗和手术之间较长的间隔与较高的pCR率有关(P<0.001)。Bjuko等[14]的系统性综述就曾得出延迟手术组的pCR相较即刻手术组高约10%。一项Meta分析[15]也显示延迟手术组患者的pCR率和降期率均高于即刻手术组，同时延迟手术组却有着更低的术后并发症发病率。斯德哥尔摩Ⅲ期试验[16]结果提示，SCRT延迟手术组的pCR率优于同等延长间隔的LCCRT延迟手术组，却缩短了治疗时间从而提高了患者的依从性。而Yu等[17]的Meta分析显示，新辅助放化疗和手术之间的较长间隔虽可提高pCR率，却对临床疗效或长期预后没有显著影响。

短程放疗通过延迟放疗至手术的间隔时间以提高术后pCR率及降期率是可行的。目前的研究中放疗完成距手术的间隔时间多为4～8周，最佳间隔周数尚待进一步研究。在相同放疗-手术间隔的情况下，单纯SCRT的pCR率优于LCCRT，并缩短了总体治疗时间，提高了患者依从性。但在长期生存方面，无论哪种分割模式或手术间隔均差异无统计学意义。

2 新辅助化疗模式-TNT模式

有学者认为，在传统的新辅助治疗模式下，术后辅助化疗使得LARC患者等待全身治疗的时间较长，且易导致肿瘤细胞早期转移，故而他们提出将全部或部分术后辅助化疗提至术前，以增加术前全身化疗的强度[18]。全程新辅助治疗(total neoadjuvant treatment，TNT)就是这样一种治疗策略，它在术前长程同步放化疗/短程放疗(LCCRT/SCRT)的基础上额外加入了诱导化疗或巩固化疗等新辅助化疗(NeoCT)方案，主要分为两种类型：LCCRT/SCRT-NeoCT-TME和NeoCT-LCCRT/SCRT-TME。不论顺序如何，这两种治疗模式均是为了达到早期控制微转移灶，降低DMR，改善患者的长期生存等目的。

2.1 LCCRT/SCRT-NeoCT-TME 2015年，一项多中心Ⅱ期非随机试验[19]评价了LCCRT-NeoCT-TME方案的疗效，共计259例Ⅱ/Ⅲ期局部晚期直肠癌患者被分为4组，所有患者均接受相同的LCCRT方案治疗，第1组患者在标准LCCRT治疗基础上不额外添加新辅助化疗，第2～4组的患者在放化疗和手术之间分别增加了2个、4个、6个周期的mFOLFOX6方案行新辅助巩固化疗。结果显示，pCR率与NeoCT的周期数呈正相关性(P=0.003 6)，各组术后并发症发生率差异无统计学意义。然而Fang等[20]的研究进一步证实，在新辅助CRT后，LARC患者增加巩固性卡培他滨化疗而不延长CRT到手术的间隔似乎不会影响pCR或短期结局，但由于他们研究中的巩固NeoCT方案仅为卡培他滨单药，亟需多药化疗方案的试验对他们的结论加以佐证。

此外,短程放疗联合巩固化疗的新辅助治疗模式也是一种尝试。Polish Ⅱ试验[21]于2016年对比了术前短程放疗联合巩固化疗(SCRT-CCT)与术前长程同步放化疗(LCCRT)的疗效，515例随机分配至LCCRT组与SCRT-CCT组，均采用FOLFOX方案。SCRT-CCT组相较于LCCRT组在保持急性不良反应率较低(75%vs.83%，P=0.006)的同时，还提高了3年OS(73%vs.65%，P=0.046)，其pCR率则与LCCRT组相比差异无统计学意义(16%vs. 12%，P=0.17)。Wu等[22]的Meta分析则显示，与LCCRT相比，SCRT/CCT增加了pCR率(RR=1.74，95%CI:1.41～2.15，P<0.01)和DFS(RR=1.10，95%CI:1.02～1.18，P=0.01)，但两组的OS及毒性反应差异无统计学意义。此外近年还有两项探索大分割短疗程放疗联合巩固化疗在LARC患者中价值的大型研究。一项为著名的RAPIDO研究[23]，该研究入组条件为临床分期T4a～bN2，伴肠壁外脉管侵犯(EMVI+)或直肠系膜筋膜受累(MRF+)或侧方淋巴结转移等高危条件的初治原发性局部晚期直肠腺癌患者。试验组采用短程大分割放疗(5 Gy×5)序贯6周期CAPOX或9周期FOLFOX4方案化疗，标准治疗组则采用常规长程同步放化疗。研究的主要终点为3年疾病相关治疗失败(disease related treatment failure，DrTF)率，包括局部复发、远处转移、肿瘤相关死亡这3个结局。最终结果显示，试验组的3年DMR(19.8%vs. 26.6%，P=0.004)和DrTF率(23.7%vs. 30.4%，P=0.02)均低于标准治疗组，还pCR率(27.7%vs.13.8%，P<0.001)高于标准组。另一项则为STELLAR研究[24]，试验组采用短疗程放疗(5 Gy×5)联合4周期CAPOX方案巩固化疗，对照组依旧为长程同步放化疗组，最新数据于今年3月更新，结果显示试验组总CR率更高，3年DFS也高于对照组(64.5%vs.62.3%，HR=0.88，P<0.001)，两组DMFS和LRR虽差异无统计学意义，但试验组3年OS高于对照组(86.5%vs.75.1%，P=0.033)。可见，术前短程放疗联合巩固化疗有望成为高危LARC的标准新辅助治疗模式。

2.2 NeoCT-LCCRT/SCRT-TME 部分学者在LCCRT/SCRT-NeoCT-TME的基础上做了新的尝试，将新辅助化疗提至同步放化疗前作为诱导化疗，以期降低DMR并获得较好的预后。纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心(MSKCC)的一项大宗病例的回顾性对照研究[25]纳入了628例LARC患者，其中320例按常规的“三明治”模式接受治疗，308例按TNT模式(FOLFOX/CAPOX方案诱导化疗序贯同步放化疗)治疗。TNT队列中按计划接受处方剂量化疗的患者多于常规队列。完全缓解(complete response，CR)，包括治疗后6个月的pCR和临床完全缓解(clinical complete response，cCR)，在常规治疗队列中占21%，在TNT队列中占36%，两队间的DMFS差异无统计学意义。近年来的一项Ⅲ期多中心临床研究PRODIGE 23同样将患者分为了常规治疗组与TNT治疗组。常规治疗组患者接受术前LCCRT和TME术及为期6个月的术后辅助化疗，TNT组患者则先接受6周期的mFOLFIRINOX诱导化疗，后续治疗同常规治疗组但辅助化疗仅持续3个月。最终结果显示：常规治疗组和TNT组的ypT0N0发生率分别为11.7%和27.5%(P<0.001)。TNT组的3年DFS较常规治疗组增加(75.7%vs. 68.5%，HR=0.69，P=0.034)，3年DMFS也增高(78.8%vs.71.7%，HR=0.64，P<0.02)，OS数据尚待观察[26]。

全程新辅助治疗作为传统新辅助放化疗模式的一种替代疗法现在得到了NCCN的支持[27]。多篇Meta分析显示，TNT具有增强患者依从性，降低肿瘤分期，尽早消灭隐匿性微转移灶等方面的优势，并有助于评估LARC患者的化学敏感性[11.28-30]。与传统疗法相比，采用TNT治疗的患者可以实现更高的pCR率[31-32]。尤其是对于具有高危因素的LARC患者，TNT方案获得的高pCR率有助于他们的器官保留(organ preservation，OP)[33]。目前，TNT模式尤其是新辅助巩固化疗的加入对患者远期生存指标的改善初见成效，仍需在未来的研究中进一步探索TNT对疾病复发和患者生存的长期影响。

3 观察和等待策略

病理结果是评判新辅助治疗疗效的金标准，LARC患者的病理需通过手术来获得，但对于CR患者，手术不仅增加了相关并发症的风险，还降低了患者的生活质量，TME手术是否必要值得探讨。

Habr-Gama等[34]率先引入了观察和等待(watch and wait，W&W)策略，研究结果显示切除组的5年OS和DFS分别为88%和83%，观察组则分别高达100%和92%。10年随访数据显示，获得cCR后放弃手术的患者OS为97.7%，DFS为84%。一项基于国际多中心的研究[35]也报告了选择W&W策略的cCR患者的良好预后：5年OS为85%，5年疾病特异性生存率为94%，只有8%的患者在5年内发生远处转移。自2018年开始，ESMO指南[36]建议将“观察和等待”作为新辅助治疗后的下一个治疗策略，即对达cCR的 LARC患者可采取严密随访以代替手术治疗。该领域最大的研究OPRA研究[37]纳入了经MRI诊断为Ⅱ期或Ⅲ期可手术的LARC患者，将患者随机分配至诱导新辅助化疗(INCT)组和巩固新辅助化疗(CNCT)组，TNT后8～12周进行复查重新分期。对完全缓解或接近完全缓解的患者采取W&W策略，缓解不完全者行TME术，并将既往接受传统“三明治”模式治疗的LARC患者作为历史对照组。研究结果表明：两组采用TNT方案患者的DFS与历史对照组相比，差异无统计学意义，且新辅助化疗与同步放化疗的顺序不影响OS及DMFS，但TNT联合W&W策略使得半数LARC患者的达到了器官保留，且CNCT组在器官保留方面优于INCT组(0.59vs. 0.43，P=0.007)。Huisman等[38]研究对比了2009—2015年和2015—2018年同一中心接受新辅助放化疗的LARC患者，区别在于后者接受了结构性多学科反应评估，可选择W&W策略，结果也显示W&W策略降低了非必要手术率(P<0.001)。尽管很多研究揭示了W&W策略的优势，也有研究的结果截然相反。Smith等[39]2019年的一项研究显示，相比于cCR后选择W&W的队列，接受TME后达到pCR的队列远期结局更好，W&W组有22例局部复发，TME组则未见复发病例。两组的5年OS相差21%，5年DFS相差17%，W&W组的预后差于TME组，可见W&W策略在长期预后中的价值仍有待进一步实践研究。

众多研究证明了W&W策略的可行性，TNT治疗达到cCR后施行的W&W策略为很高比例的患者实现了器官保留，且不影响生存率[40]。采用该策略需要注意的问题也不少，首先，临床应用中患者对密切随访的依从性无法保证；此外，复查时对于cCR的判断主要依赖直肠指诊、结直肠镜检及MRI等检查，较为主观，期待未来能有相关研究建立相对客观的cCR评判标准。

4 小结

术前长程同步放化疗联合TME术加术后辅助化疗的“三明治”疗法是指南推荐的LARC患者的标准疗法，而短程放疗联合手术尤其是延迟手术间隔可以提高术后pCR率及降期率，无法耐受术前长程放化疗的局部晚期直肠癌患者选择短程放疗具有可行性，但最佳间隔时间尚待进一步研究。全程新辅助疗法有望提高局部控制率、无远处转移生存和总生存，且能进一步提高病理缓解率，而新辅助化疗具体运用时机的对比研究仍旧较少，有待更多的前瞻性研究验证。在新辅助放化疗与手术之间增加适合“W&W”治疗策略对患者的器官保存具有重大意义，cCR则亟需建立足够客观的评价标准，以期为“W&W”策略筛选合适的人群。

LARC患者的异质性十分明显，近年来，随着有效治疗手段的多样化，各类指南也在逐渐细化对患者的危险分层，包括T分期、N分期、肿瘤类型、肿瘤距肛周的距离、环周切缘状态、MRF状态、EMVI状态等，以期为不同患者选择最适合的治疗方案。TNT模式和W&W策略的出现均是为了在维持或改善疗效的同时，提高患者的远期预后与生活质量。多学科联合治疗是大势所趋，LARC的治疗也必将从规范化逐步走向个体化。