王正义，陈滢之，刘万樟，方 立，程 跃

（1. 宁波大学医学院，浙江宁波 315211；2. 宁波市第一医院 泌尿外科，浙江宁波 315010)

输尿管支架管是一种重要的泌尿外科器械，被广泛应用于上尿路结石，输尿管梗阻/狭窄，尿道改流重建等手术中[1]。相当一部分患者在输尿管支架留置期间可出现患侧腰腹部疼痛、血尿、膀胱刺激性等症状，临床将这一系列因留置支架管所致的症状统称为输尿管支架相关症状（ureteral stent-related symptoms，USS）。USS 不仅会给患者造成躯体痛苦，也会对患者心理、社交等诸多方面产生负面影响，严重损害患者的生活质量。快速康复外科理念已在泌尿外科领域广泛推广，对患者术后康复也提出了更高的要求。重视USS 的诊治，有利于患者的术后恢复，尽可能地避免了对生活造成的影响。近些年关于USS 的影响因素及防治方法有了进一步研究，本文对相关研究进展进行综述，以期提高临床医生对USS 的认识。

1 USS 的影响因素

众多研究结果表明，USS 的病情严重程度与以下影响因素相关：尿液返流、支架管的材质、末端设计、长度及直径、生物膜的形成及葡萄糖胺聚糖的过多丢失[2-7]。输尿管支架的置入改变了输尿管膀胱入口处的解剖结构和协调活瓣作用，导致输尿管末端关闭不全，出现尿液返流的现象。患者可因尿液返流出现腰腹酸胀、疼痛等症状。有研究综合评估了制作支架管的各种材料的优缺点，认为较硬材质所制成的支架管会加重患者的排尿困难、腰腹酸痛等症状[2]。输尿管支架的末端对膀胱壁黏膜的反复刺激，被认为是置管后患者出现下尿路症状和膀胱疼痛的主要原因。支架管的末端设计是其中的一个重要因素。相比传统环形末端支架管，新型末端设计的支架管能够明显减轻患者的疼痛感及刺激性排尿症状[3]。输尿管支架的长度与USS 具有明显相关性。当支架管的长度过长时，其远端会在膀胱内屈曲盘旋并越过膀胱中线，这被认为与疼痛和膀胱刺激症状的发生有关[4]。最初学者们认为支架管的直径大小与USS 并无关联，但近年来报道的诸多随机实验结果否认了既往研究结论。WU 等[5]的一项Meta 分析结果显示，随着支架管直径的减小，患者感受到的不适与疼痛感也随之减轻。输尿管支架表面被病原菌附着形成的细菌生物膜被认为是影响USS 的另一个可能因素。生物膜可阻塞支架管的内腔并引起迁延不愈的导管相关尿路感染，促进周围组织炎性介质的合成与释放，这可能加重由于膀胱水肿、炎性反应引起的USS[6]。尿中葡萄糖胺聚糖的丢失与USS 也有一定关系，LIU 等[7]揭示了在USS 的病理发展过程中，膀胱尿路上皮层中葡萄糖胺聚糖的过多丢失削弱了黏膜的屏障功能，导致其易受到支架管的刺激和病原菌的感染而引起相关症状。

2 避免出现USS 的预防措施

避免USS 发生的最好方式是减少不必要的支架置入。目前国内外的泌尿外科指南均不推荐体外碎石时常规留置支架管。随着手术技艺的提高和器械的精细化，腔内手术对输尿管的损伤也越来越小，一般简单的输尿管镜碎石术后也并非需要常规留置支架管。随着支架管留置时间的延长，症状逐渐加重，大部分患者出现症状在留置2 周以上时发生。邱智等[8]认为普通输尿管软镜术后置管2 周是可行的，且可明显减少置管期间患者的不适感。有学者认为对日间手术的措施进行优化后，软镜碎石术后1 周拔除支架管是一种值得推荐的经验[9]。但仍有相当多的患者因各种原因需要较长时间留置支架管，对这部分患者USS 的预防措施就显得尤为重要。

2. 1 输尿管支架的创新设计支架管末端的设计是输尿管支架创新的一个重要方面，通过改变原有环形末端，减少尿液返流和对膀胱内壁的刺激，从而减轻USS。Polaris loop 支架管的末端具有独特的鱼尾状设计，能够减少留置期间对膀胱内壁的刺激。国内外相关研究均表明该支架管能明显改善USS，提高患者的生活质量[10-11]。抗返流末端是对支架管末端形状的另一种创新，它的特殊尾端活瓣装置会在膀胱内压力升高时被动关闭，防止尿液进一步的返流。已有研究证实这种支架管在留置期间引起的腰腹疼痛症状较轻，能为患者提供更好的舒适感[12]。输尿管支架材质的创新也是备受关注的焦点。聚烃烯高分子因其优异的光滑度和抗拉伸性成为目前制作支架管的主流材料，但是随着技艺水平的提高，具有更好的柔软度和生物相容性的新型硅胶材料被研制出来。GADZHIEV 等[13]研究认为这种新型软质硅胶制成的支架管在留置期间和移除时造成的疼痛感更低。另一类新型输尿管支架是由生物相容性高的可降解材料制成，其膀胱内线圈的早期降解能够减轻膀胱刺激和尿液返流症状，减少细菌附着与炎症反应，从而缓解留置期间的不适感[14]。不过由于其降解的无序性、耗时长等不利因素，可降解支架管目前尚未在临床大面积应用。支架管的改进创新是减少USS 的研究重点，但仍需要更大规模的临床应用进一步验证其有效性和安全性。

2. 2 注重输尿管支架末端的放置位置输尿管支架管的末端与膀胱内壁的摩擦被认为是引起疼痛和尿路症状的重要原因。支架管的膀胱内长度越长，刺激膀胱黏膜面积越大，产生的刺激症状越明显，目前认为缩短输尿管支架末端置入膀胱内的长度，避免其越过膀胱中线，能够显著减轻术后USS[15]。根据患者具体情况个性化地选择适当长度的输尿管支架，是避免支架管末端在膀胱内屈曲盘旋的有效方法。既往文献报道了身高换算法、术前静脉尿路造影标记法、CT测距法及术中X 线透视测量法等诸多方法来预估输尿管长度[16]。但是由于身高换算只能提供一个模糊的近似值，射线的散射效应会造成图像较真实情况偏大等原因，目前并没有公认的可靠的测量方法来准确计算输尿管长度。KUO 等[17]研究发现所有预测方法的准确度均不如人意，并推荐使用导管直接测量法来确定输尿管支架长度。为了尽可能地减少支架管末端对膀胱的刺激，有学者提出将支架管末端剪掉后用丝线来代替，使其尾端完全留置于输尿管内[18]。这种方法可以减轻留置支架管所导致的膀胱刺激感和疼痛感，提高患者的生活质量。

2. 3 局部应用药物预防局部应用药物是预防USS的另一种选择。输尿管开口周围注射肉毒毒素是预防患者发生相关症状的一种探索性方法，其作用机制似乎是通过减少传出和传入神经递质的释放。有研究结果表明术中输尿管口注射肉毒毒素能显著降低患者留置支架管后的疼痛感，减少镇痛需求，提示这可能对USS 有预防作用[19]。JO 等[20]尝试使用膀胱内灌注药物的方式来预防USS，发现术后即刻膀胱内灌注高浓度的透明质酸钠/硫酸软骨素能够改善支架管所致的排尿症状，减轻短期内疼痛感。药物涂层支架以可降解聚合物作为药物的载体，当支架管置入输尿管后，所携带的药物随着载体降解而释放，缓慢且持续地发挥作用。一项关于三氯生涂层支架预防USS的随机对照实验结果显示，药物支架组在活动后腰腹部疼痛和排尿疼痛的程度较轻[21]。尽管在小样本的随机对照研究中体现出一定的优势，药物涂层支架对预防USS 的有效性和安全性有待进一步研究。此外LEE 等[22]报道了术前应用一种颠茄与阿片类的复合栓剂对预防USS 的效果，他们对71 例患者进行了随机对照研究，在术前分别给予复合栓剂或安慰栓剂治疗。研究结果显示复合栓剂组的排尿疼痛有所减轻，在工作评分和生活质量上具有优势。

3 USS 的治疗措施

及早拔出输尿管支架是治疗USS 的根本方法。药物治疗则是缓解留置期间不适症状的主要方法，其中经典的药物包括α 受体阻滞剂和抗胆碱能药物。近些年其他药物，如β3 受体激动剂、神经递质调节剂也被摸索应用于治疗USS，并取得了不错的治疗效果。

3. 1 α 受体阻滞剂α 受体阻滞剂通过阻断输尿管、膀胱颈部以及尿道近端的α 受体，降低相应区域平滑肌的肌张力,减少膀胱流出道阻力及排尿时的膀胱内压，进而改善患者的USS。由LAMB 等[23]进行的一项Meta 分析纳入了5 篇α 受体阻滞剂与安慰剂对比的随机对照试验，结果发现了α 受体阻滞剂可明显减轻患者USS 和储尿期症状。另一项荟萃分析结果也得出了相似的结果，α 受体阻滞剂能明显缓解改善患者的排尿症状和躯体疼痛，并且认为坦索罗辛的作用效果要优于阿呋唑嗪[24]。不过α 受体阻滞剂治疗USS 的起效剂量较大[25]，会增加低血压、逆向射精等不良反应的发生风险。

3. 2 抗胆碱能药物抗胆碱能药物通过阻断膀胱逼尿肌上的M 受体抑制膀胱的不自主收缩，减少尿频、尿急等排尿症状。LEE 等[26]报道了索利那新治疗USS 的随机对照实验的研究数据，将输尿管镜碎石术后留置支架管的140 例成年患者随机分为2 组，分别予以口服索利那新或安慰剂治疗2 周，结果索利那新组的USS 评分、血尿比例要显著优于安慰剂组。在一个安慰剂对照的双盲研究中研究者给患者分别服用索利那新片和曲司氯铵片，治疗2 周，发现索利那新的治疗效果更佳，明显改善患者的排尿症状和疼痛感[27]。尽管抗胆碱能药物治疗USS 的治疗结果令人欣喜，但由于目前使用的抗胆碱能药物缺乏膀胱选择性，药物作用在其他器官带来了不良反应，限制了它们的使用。

3. 3 β3 肾上腺素受体激动剂米拉贝隆是β3 受体激动剂的代表药物，它通过激动β3 受体通路松弛膀胱逼尿肌和远端输尿管，缓解尿频、尿急等膀胱刺激症状，同时减轻输尿管痉挛导致的疼痛。CINAR等[28]回顾性分析了米拉贝隆治疗置管患者USS 的有效性和安全性，总结得出每日服用50 mg 米拉贝隆可显著缓解USS，改善患者的性功能和生活质量。GALAL 等[29]采用一个空白组对照的随机研究来探究米拉贝隆的治疗效果，结果显示术后使用米拉贝隆50 mg 治疗置管后的下尿路症状和腰腹部疼痛是安全有效的。米拉贝隆的使用中需要关注它对心血管的不良作用，虽然目前研究认为其对循环系统的影响较小，但是在治疗过程中仍需要监测患者心率和血压的变化。

3. 4 神经递质调节剂普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的类似物，能够抑制中枢神经系统的钙离子通道，减少兴奋性神经递质释放，降低神经突触兴奋性，从而减轻神经性疼痛和抑制痛觉敏化，被广泛用于治疗神经性疼痛和部分癫痫发作的辅助治疗[30]。近期有研究表明普瑞巴林对治疗USS 有着积极作用，一项由FALAHATKAR 等[31]进行的随机对照研究结果表明，应用普瑞巴林联合索利那新能够明显改善置管患者的USS 评分，且与单用两种药物相比，产生的副作用更少。普瑞巴林在治疗USS 方面具有巨大的潜力，尽管目前应用普瑞巴林治疗USS的相关研究还较少，但是其临床应用前景不容忽视。

3. 5 5 型磷酸二酯酶(phosphodiesterases 5，PDE5)抑制剂近年来PDE5 抑制剂被越来越多的学者用来治疗术后患者的USS，尽管是超药品说明书用药，但其临床使用效果令人满意。PDE5 抑制剂可能的作用机制是通过增加体内环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷水平，舒张输尿管平滑肌，减少输尿管痉挛，从而减轻支架管USS。有研究结果证明PDE5 抑制剂还可以增强α受体阻滞剂的作用，进一步减少了膀胱和前列腺的平滑肌收缩，缓解膀胱的异常活动[32]。ZHANG 等[33]的一项Meta 分析纳入了5 项PDE5 抑制剂治疗USS 的随机对照研究，结果提示，PDE5 抑制剂可有效缓解患者支架管置入后的不适症状，降低患者的USS 评分，而且不增加并发症发生的风险。由于PDE5 抑制剂对USS 的优异疗效和低药物副反应，其受到的关注也越来越多。

3. 6 非甾体类抗炎药前列腺素能增加肾脏血流量，促进尿液生成，升高肾盂及输尿管压力，加快尿路平滑肌的不自主收缩，并且前列腺素自身可加重局部炎症反应，导致疼痛加剧。非甾体抗炎药能够有效地抑制前列腺素的合成，从而达到镇痛效果。GANGKAK 等[34]进行了一项双盲对照研究，让患者在移除支架管前1 h 服用双氯芬酸钠片，术后进行随访记录，结果提示双氯芬酸钠组的术后疼痛评分显著降低。非甾体抗炎药对减轻支架管移除后疼痛症状的效果值得肯定，但目前尚无相关研究来评价其在置管期间的作用，有待进一步探索其应用价值。

4 展 望

尽管输尿管支架在留置时会造成一系列症状，但其仍是泌尿外科不可或缺的手术工具。USS 导致患者生活质量严重下降，提早预防和及时的药物干预是缓解该症状的有效方法。为了减轻USS，临床医生应当根据患者情况个性化地选择适合的支架管，注意调整留置时的末端位置，并且尽可能地缩短留置时间。实践证明输尿管支架的创新改进能够明显减低USS的发生率，研制具有新型材质和抗返流抗感染功能设计的支架管依旧是今后发展的重点和方向。除了传统的α 受体阻滞剂和抗胆碱药物以外，当前临床上用于治疗USS 的药物还可以选择PDE5 抑制剂、β3 受体激动剂等诸多新型药物。多种药物联用能够协同增强药物作用，提高治疗效果。目前USS 的临床治疗更多地依靠医师的临床经验和习惯，缺乏统一的药物治疗指南。尽管近年来对USS 的研究有了许多新进展，但仍有许多空白领域需要进一步的研究探索。随着对输尿管支架管USS 的认识逐步深入，新的致病机制被解析，其预治措施将更具针对性，患者的治疗效果及生活质量将会得到改善。