李明飞 周达新

在欧洲和北美,主动脉瓣狭窄是最常见的原发性瓣膜病变，需要手术或经导管介入治疗[1]。由于人口老龄化，其发病率正在迅速上升[2-3]。随着科技发展和医学进步，重度主动脉瓣狭窄患者的治疗方法也快速进展。自《2017年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）/欧洲心胸外科协会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）心脏瓣膜病指南》（下称《2017指南》）发布以来，大量新的临床证据涌现，在经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）方面主要有：（1）干预时机的风险分层。这主要适用于：①基于近期纵向研究的无症状患者进展评估；②应避免无效的高危患者干预；③概述了患者自身虚弱状态的作用。（2）干预模式的选择。最新证据强化了心脏病团队的关键作用，应结合临床、主动脉根部解剖、手术风险评分以及患者的自身意愿进行选择。（3）经导管技术。①关于TAVR，比较低危患者TAVR与外科手术的随机对照研究发现，TAVR患者2年随访结果不劣于外科手术治疗，为TAVR在低危人群的治疗提供了新证据，这对选择患者适合何种手术方式提出了新需求。②大量关于外科生物瓣衰败的经导管瓣中瓣治疗研究结果并不理想，未能支持新指南升级其推荐等级。这些新证据推进了《2021年ESC/EACTS心脏瓣膜病管理指南》（下称《2021指南》）的更新。本文旨在解读《2021指南》的更新，并回顾TAVR治疗与研究进展。

1 风险评估

目前临床使用的胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons，STS）预测死亡风险（predicted risk of mortality，PROM）评分和欧洲心脏手术风险评估系统（EuroSCOREⅡ）评分能够准确地区分高风险和低风险的手术患者，并且两种评分在大多数中低危患者可准确地预测瓣膜手术的成功率[4-5]，而在高风险患者中不够准确。值得注意的是，两种评分对于接受经导管介入治疗患者的实际应用有很大限制，因为两种评分不包括主要的风险因素，如患者自身的虚弱性，以及影响手术过程的解剖因素[瓷化主动脉、胸部放疗病史、二尖瓣环钙化（mitral calcification，MAC）]。尽管存在诸多限制，《2021指南》依然增加了PARTNER风险评分和FRANCE 2风险评分系统[6]，目前已被用于评估接受TAVR手术患者的风险，因为其准确性和区分度较PROM评分或EuroSCOREⅡ评分更高。

2 TAVR诊断检查

目前国际上推荐的经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TEE）评估主动脉瓣狭窄患者的方式包括：平均压差（最有意义的参数）、峰值跨瓣流速和瓣口面积[7]。《2021指南》新增了静息多普勒速度指数（Doppler velocity index，DVI，也称为无量纲指数）及左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）时速积分与主动脉瓣射流的比值，无需计算LVOT面积，在其他参数不确定的情况下可能有助于评估（当比值＜0.25时提示重度主动脉瓣狭窄高度可能）[8]。新增心脏纵向应变能力评估可以提供关于左心室功能的额外信息，如＜15%可用于分辨出重度主动脉瓣狭窄的无症状患者，此类临床恶化和早期死亡风险大大增加[9-10]。《2021指南》也强调了脑钠肽的重要性，脑钠肽水平可预测无症状生存期及正常或低流量主动脉瓣狭窄患者的结局[11]，也可用于判断存在多种病因患者的症状来源。同时《2021指南》推荐运动试验用于无症状重度主动脉瓣狭窄患者的危险分层[12]。

与《2017指南》比较，《2021指南》也强调了冠状动脉（下称冠脉）CT（coronary computed tomography，CCT）的重要性，CCT可提供主动脉根部和升主动脉的解剖信息，以及瓣膜和血管的钙化程度和分布，并可评估血管入路[13]。瓣膜钙化的定量分析可用于预测疾病进展和临床事件[14]，其结合瓣口面积的评估结果，可能对低压差患者主动脉瓣狭窄程度的评估有用[14-16]。《2021指南》也强调了TAVR和外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）术前冠脉造影的重要性，因为冠脉造影可决定患者是否需要行同期血运重建。《2021指南》不推荐行左心导管检查，除非患者症状和其他信息提示重度主动脉瓣狭窄，且非侵入性检查不能确定。

3 主动脉瓣狭窄干预时机的选择

作为目前诊断主动脉瓣狭窄的重要手段，TEE能确认诊断、评估主动脉瓣狭窄严重程度、瓣膜钙化情况、左心室功能、室壁厚度、检测其他瓣膜或主动脉病变以及提供关键的预后信息[17-19]。与《2017指南》相同，对于症状性主动脉瓣狭窄患者强烈建议对所有患者进行早期干预。症状性主动脉瓣狭窄：压力阶差高的主动脉瓣重度狭窄[平均压力阶差≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），峰值流速≥4.0 m/s，主动脉瓣面积指数≤1.0 cm2或主动脉瓣面积指数≤0.6 cm2/m2]的有症状患者应考虑进行干预（推荐级别Ⅰ类）。《2021指南》新增了瓣膜面积的指标。然而，对于低压差的主动脉瓣狭窄患者的管理更具挑战。与《2017指南》相同，《2021指南》关于低流量、低压差主动脉瓣狭窄且射血分数保留患者，SAVR和TAVR术后临床结果的数据均存在争议[19-20]。《2021指南》建议仅应对有症状的重度瓣膜狭窄患者考虑进行干预，而对于正常流量、低压差主动脉瓣狭窄且射血分数保留患者的处理与中度主动脉瓣狭窄患者相似，即建议定期进行临床和超声心动图监测[21]。

无症状的重度主动脉瓣狭窄的管理尚有争议，是否干预需要仔细评估个体患者的获益和风险后决定。在无不良预后特征的情况下，通常建议观察等待，并在症状出现时及时干预[22]。《2021指南》建议对重度主动脉瓣狭窄合并左心室功能受损且无其他原因可解释的无症状患者以及在正常活动中无症状但在运动试验中出现症状的对象进行干预[23-24]。与《2017指南》比较，《2021指南》新增了以下内容：即对于无其他原因的严重主动脉瓣狭窄和左心室收缩功能不全[左心室射血分数（left ventricular ejction fraction，LVEF）＜55%]的无症状患者，应考虑进行干预（Ⅱa）。同时《2021指南》推荐对于LVEF＞55%、运动试验结果正常的无症状患者，在干预风险低且满足以下条件之一时，应考虑进行干预（Ⅱa）：（1）极重度主动脉瓣狭窄[平均压力阶差≥60 mmHg或最大峰值流速（Vmax）≥5 m/s]；（2）严重的瓣膜钙化（推荐行CCT评估）且Vmax进展≥0.3 m·s-1·年-1；（3）经多次检测确认脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平显著提高（大于经性别、年龄校正的正常值3倍），且无其他的原因解释。与《2017指南》比较，新指南对极重度主动脉瓣狭窄增加了平均压力阶差≥60 mmHg的指标，增加了CCT评估钙化的推荐，去掉了无其他原因解释的肺高压这一条件。对于干预方式不再单独指明外科手术，即可以考虑行TAVR术。

4 干预方式的选择

在过去10年中，将SAVR和TAVR作为补充治疗方案，使得接受手术或经导管介入治疗的主动脉瓣狭窄患者总数大幅增加[25]。基于多项随机对照研究结果的公布，《2017指南》提出下列推荐：干预的选择必须基于技术适用性的个体化评估以及每种方式的风险和收益的权衡。此外，必须考虑到实施干预的中心专业性及既往相关结果资料（Ⅰ）。《2021指南》更新为SAVR和TAVR之间的选择必须基于心脏团队对临床、解剖和手术过程因素的仔细评估，权衡每种方法对个体患者的风险和收益。心脏团队应与患者讨论建议，然后患者才能作出合适的治疗选择（Ⅰ）。《2021指南》更加强调心脏团队协作的重要性以及患者自身的意愿。《2017指南》提出：SAVR推荐用于手术风险较低的患者（STS或EuroSCOREⅡ＜4%或EuroSCOREⅠ＜10%，并且未包括在这些评分中的其他风险因素，例如虚弱、瓷化主动脉、胸部放疗后遗症）（Ⅰ）。《2021指南》更新为SAVR推荐用于手术风险低的年轻患者（＜75岁且STS-PROM/EuroSCOREⅡ＜4%）或可手术且不适合经股动脉TAVR的患者（Ⅰ）。《2021指南》对SAVR的人群选择更加细化，加入年龄因素以及股动脉入路情况。《2017指南》还提出：根据心脏团队的评估，不适合SAVR的患者推荐使用TAVR（Ⅰ）。《2021指南》更新为TAVR推荐用于老年患者（≥75岁）、高危患者（STS-PROM/Euro-SCOREⅡ＞8%）或不适合手术的患者（Ⅰ）。由此说明新版指南更加推荐高龄、高危患者选择TAVR。《2017指南》提出下列推荐对于手术风险增加的患者（STS或EuroSCOREⅡ4%或回归EuroSCOREⅠ10%，或这些评分中未包括的其他风险因素，如虚弱、瓷化主动脉、胸部放疗后遗症）的患者，SAVR和TAVR之间的决定应由心脏团队根据患者的个体特征进行制定，其中TAVR适用于适合经股动脉入路的老年患者（Ⅰ）。《2021指南》在《2017指南》的基础上更新为根据个体临床、解剖和手术特征，建议对剩余患者进行SAVR或TAVR（Ⅰ）。新版指南新增对于不能进行SAVR且不适合经股TAVR的患者，可以考虑非经股TAVR（Ⅱb）。

目前已有随机对照研究，对不同外科手术风险的老年患者的两种干预模式进行评估，现已证明TAVR在极高风险患者中优于药物治疗[26]，并且在5年的随访中，不劣于行SAVR治疗的高危和中危患者[27-30]。最近的PARTNER 3和Evolut低风险临床试验表明：在2年随访中，TAVR在低风险患者中不劣于SAVR[31-32]。

5 TAVR术后管理

TAVR术后抗栓治疗方面，《2017指南》推荐如下：（1）TAVR术后双联抗血小板治疗应持续3～6个月，之后若患者无其他原因需要口服抗凝药，则需终身单联抗血小板治疗（Ⅱa）。（2）TAVR术后如有出血风险则考虑单联抗血小板治疗（Ⅱb）。（3）伴心房颤动的患者，TAVR术后3个月考虑以新型口服抗凝药代替维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）（Ⅱa）。《2021指南》将第2条推荐更新为：对于无基线抗凝适应证的TAVR患者，建议终身抗血小板治疗（Ⅰ），且新增如下推荐：（1）对于有其他抗凝适应证的TAVR患者，建议终身使用口服抗凝药（Ⅰ）。（2）对于无基线抗凝适应证的TAVR患者，不推荐常规使用抗凝治疗（Ⅲ）。瓣叶血栓形成是TAVR术后的常见问题，《2021指南》就瓣叶血栓问题也给予了推荐：对于瓣叶增厚和瓣叶运动减低导致压力梯度升高的患者需要抗凝治疗，抗凝治疗维持至上述情况消失（Ⅱa）。目前TAVR术后的主流抗栓方案仍是抗血小板治疗，考虑到瓣叶血栓和人工瓣膜耐久性问题以及部分患者合并其他抗凝治疗指征，口服抗凝药或新型口服抗凝药治疗也获得推荐。总的来说，在最佳抗栓方案明确之前，对TAVR术后患者进行个体化的抗栓治疗是必要的。

瓣周漏、瓣叶功能退化是目前TAVR术后常见的问题。TAVR术后严重的瓣周漏有致溶血的风险，严重影响患者的预后[33]。《2021指南》就瓣周漏问题给予如下推荐：行经导管封堵瓣周漏或外科手术治疗时需考虑患者的风险分层、瓣周漏的形态特征和当地医疗技术水平（Ⅱa）。瓣叶退化功能不全是TAVR术后不可忽视的问题。瓣中瓣TAVR是外科生物瓣膜退化患者既定的治疗选择，但由于主动脉根部较小（或原始瓣膜尺寸过小）的患者起搏器植入的可能性增加，不兼容的手术瓣膜发生冠脉阻塞风险增加，且因血管通路困难等情况存在，其可能不是所有患者都合适或可行；在这些情况下也应该考虑再次行SAVR[34-35]。现已证明在经导管心脏瓣膜退化的老年患者中再次TAVR的短期结果良好[36]，虽然理论上存在术后维持冠脉通路的风险[37]。

6 结语

自《2017指南》推出以来，新的临床证据不断涌现，在TAVR领域也有许多更新，《2021指南》就TAVR也给予了更新。总体来说，外科手术高危人群应接受TAVR，特别是股动脉入路可行的情况下，而低危，特别是年轻患者应该接受SAVR。对于无症状主动脉瓣狭窄患者的干预时机，《2021指南》也给予了推荐，既往这部分患者多以SAVR为主，此次指南并未对手术的方式给予推荐，这部分患者也可考虑行TAVR。TAVR的选择不能仅仅基于患者风险评分或年龄，还应由心脏团队结合临床、主动脉根部解剖、患者的状态及自身意愿进行选择。