张乙 耿翠芝 综述 徐兵河 审校

具有神经内分泌特征的乳腺癌是一组异质性肿瘤，既包含伴有神经内分泌分化的乳腺浸润性癌，也包括原发于乳腺的神经内分泌肿瘤，还包括某些具有神经内分泌形态和（或）神经内分泌标志物表达的特殊类型乳腺癌[1-3]。由于对其缺乏严格的定义，此类肿瘤的名称较为混乱，文献中常用的有乳腺浸润性神经内分泌癌（invasive neuroendocrine carcinoma of the breast）、乳腺神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma of the breast，NECB）、伴有神经内分泌分化的乳腺癌（mammary carcinoma with neuroendocrine differentiation）、具有神经内分泌特征的浸润性乳腺癌（invasive breast carcinoma with neuroendocrine features）、乳腺癌中的神经内分泌分化（neuroendocrine differentiation in breast carcinoma）、乳腺具有内分泌特征的癌（mammary carcinoma with endocrine features）、乳腺神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms of the breast，NENB）等。2003 年世界卫生组织（WHO）肿瘤分类第3 版对NENB 定义为具有与胃肠道和肺神经内分泌肿瘤形态学相似的乳腺上皮源性肿瘤。2012 年WHO 第4 版将其列在特殊类型的乳腺癌项目下，称为具有神经内分泌特征的癌。2019 年WHO 第5 版将NENB 分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）两大类，同时提出了浸润性癌和NEC 混合性癌的诊断理念[4-6]。

NENB 和乳腺癌神经内分泌分化问题自1963 年首次提出以来一直存在争论。由于没有统一的定义和诊断标准，研究报道[2-3]的NECB 事实上包括了与胃肠胰腺和肺神经内分泌肿瘤相同的真正意义上的神经内分泌肿瘤和具有神经内分泌分化的乳腺浸润癌两大类，研究结果必然缺乏可比性；此外，有关NENB 的大部分文献为病例报道或小型回顾研究，因此迄今为止有关NENB 的流行病资料、发生机制及分子变化、临床病理特征、治疗反应和预后等尚不十分清楚。

本文对NENB 和乳腺癌神经内分泌分化问题进行了初步梳理，提出了应按WHO 第5 版标准，加强对NENB 的分层次、分类别进行系统研究，为临床精准治疗奠定科学基础。

1 NENB 和伴有神经内分泌分化的乳腺癌的命名沿革及定义

1963 年Feyrter 和Hartmann 首次报道了乳腺类癌样生长方式，开启了NECB 的认识过程。1977 年Cubilla 和Woodruff 报道了8 例乳腺类癌[7-8]。1985年Cross 等[9]证实了内分泌型乳腺导管原位癌的存在。2002 年Sapino 等[10]评价了乳腺癌神经内分泌细胞检测的诊断和临床意义，首次提出将神经内分泌分化细胞占绝大多数的肿瘤进行独立的肿瘤分类，其后被WHO 肿瘤分类所采纳。2003 年WHO 乳腺、女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学首次将乳腺神经内分泌肿瘤确认为一个独立类型，定义为乳腺上皮源性肿瘤，与内分泌癌为同义词，具有与胃肠道和肺神经内分泌肿瘤相似的形态学特点，50%以上浸润性肿瘤细胞表达神经内分泌标志物，特别是嗜铬素A（chromogranin A，CgA）和突触素（synapsin，Syn）。依据其形态特征分为3 种类型：实性NEC、小细胞癌/燕麦细胞癌和大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）[4]。2012 年WHO 乳腺肿瘤分类中对定义进行修改，称具有神经内分泌特征的癌，并将其列为浸润性乳腺癌的罕见类型。定义包括：1）具有胃肠道和肺神经内分泌肿瘤相似形态学特征的癌，所有肿瘤均不同程度表达神经内分泌标志；2）显示神经内分泌分化的非特殊类型的乳腺浸润性癌（invasive breast carcinoma，NST）或某些特殊变异型乳腺癌。根据分化程度和组织病理学特点分为3 种类型：分化良好NET、分化不良NEC（小细胞癌）和伴有神经内分泌分化的浸润性乳腺癌。值得关注的是，此版删除了神经内分泌标志物50% 阳性表达的阈值[5]。2019 年第5 版WHO 乳腺肿瘤分类中命名为神经内分泌乳腺肿瘤。对NENB 采用与胃肠胰和肺神经内分泌肿瘤相同的二级分类标准，依据分化程度将神经内分泌乳腺肿瘤分为NET 和NEC 两大类。分类中增加了LCNEC，并将特殊组织类型乳腺癌，包括实性乳腺癌和黏液癌富于细胞亚型移出NENB 的范畴。提出只有当神经内分泌肿瘤成分大于肿瘤的90%时，才可依据肿瘤分化程度、形态学特征等诊断为NET 或NEC。NENB常与其他类型的浸润性乳腺癌混合存在，WHO 分类也提出了相应诊断标准。此分类方法界定了乳腺具有神经内分泌肿瘤特征的各种肿瘤的定义，有助于对其进行精准认知[6]。

2 NENB 的分类、病理学特点及免疫标志物

根据定义，神经内分泌乳腺肿瘤是浸润性癌，临床罕见，“纯”神经内分泌肿瘤约占乳腺癌的不到1%。按照2019 年WHO 乳腺肿瘤分类，乳腺原发神经内分泌肿瘤应具有与其他部位神经内分泌肿瘤相似的病理形态学特征，分为分化良好的NET、分化不良的NEC[6]。

2.1 乳腺神经内分泌瘤

乳腺神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor of the breast，NETB）与其他部位神经内分泌肿瘤基本相似，通常为中分化浸润性癌，肿瘤细胞较一致，呈细胞巢或小梁状排列。Syn 和（或）CgA 表达强阳性。ER 和PR 通常表达强阳性，HER-2 为阴性，Ki-67 标记指数低。第5 版WHO 提出的原发性NETB 基本诊断标准为肿瘤具有神经内分泌分化的组织学和免疫表型特征。若同时存在导管原位癌则是乳腺NET 的理想诊断标准[6-7]。

2.2 NECB

NECB 是临床罕见的具有神经内分泌形态、免疫表型和高级别细胞学特征的癌，包括小细胞癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）和LCNEC。乳腺小细胞癌在形态上与肺小细胞癌相同。LCNEC细胞核大、多形、染色深，与SCNEC 相比细胞质较多，核分裂像多，坏死明显易见。NECB 雌孕激素受体阳性率为30%～100%，但多数HER-2 表达阴性，Ki-67标记指数高（＞90%）。

值得关注的是，NETB 多以混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤形式存在，大部分病例中可见少许普通型乳腺癌成分。相似地绝大部分乳腺原发性小细胞神经内分泌癌也可见普通型乳腺癌成分。若SCNEC成分占肿瘤面积10%～90%，可诊断为浸润性（NST或其他特殊类型）和SCNEC 混合性癌；若NETB 或NECB 成分＜10%，则归类为浸润性癌NST 或其他类型，其报告中对NENB 的占比情况应该描述。

在临床实践中，浸润性乳腺癌伴有神经内分泌分化现象比较常见，10%～30%的乳腺浸润性癌NST 均有部分神经内分泌分化。大部分具有神经内分泌分化的浸润性癌无典型的神经内分泌形态特征，需以Syn、CgA 等神经内分泌标志物免疫组织化学方法进行证实[6-7]。因此，免疫组织化学结果显示乳腺浸润癌组织中部分肿瘤细胞表达神经内分泌标记，若此部分细胞无NENB 的形态学特征则诊断为伴有神经内分泌分化的乳腺浸润癌。

2.3 常用的免疫标志物

采用免疫组织化学的方法是确诊NENB 的必要条件。常用神经内分泌分化免疫标志物包括Syn、CgA、CD56、NSE 等，其中Syn 和CgA 是特异性的标志物。转录因子胰岛素瘤相关蛋白质1（insuloma-associated protein 1，INSM1）是一个相对较新的标志物，其敏感性略低于Syn，但高于CgA。INSM1 为细胞核染色，其生物标志物表达谱与CgA 和Syn 相似。临床实践中一般以Syn 和CgA 作为标准指标，INSM1 也逐渐得到广泛的应用和认可。尽管有研究也将NSE 和CD56 作为判定神经内分泌分化的指标，但由于其较低的特异性一般不作为确定诊断的标志物[6，11-12]。

免疫标志物对乳腺原发性和转移性神经内分泌肿瘤的鉴别诊断中具有重要辅助作用[6]。转录因子GATA3 及mammaglobin 和GCDFP15 阳性表达提示乳腺来源，而CDX2 和TTF-1 的阳性表达则提示为转移性肿瘤。此外，激素受体（PR，ER）的阳性表达也有助于乳腺原发性神经内分泌肿瘤的诊断。乳腺小细胞神经内分泌癌激素受体表达率比较低，若PR 出现阳性表达则提示为乳腺原发肿瘤[13]。值得关注的是分化不良的NECB 也可呈现TTF-1 强阳性表达[7，14]。

3 NENB 的分子遗传学变化

由于病例稀少，有关NENB 分子特性的资料有限。从乳腺癌分子分型观察，NENB 均属于管腔型类别[15-16]。研究表明[12，16]NENB 总体上缺乏特定的或高频性的突变或融合基因。靶向测序分析研究表明NETB 细胞FOXA1、TBX3、GATA3 和IRID1A 为变异最频繁的基因，而TP53 和PIK3CA 基因突变频率较低。NETB 的基因改变与NST 不同，PIK3CA 突变（7%～33%）低于普通HR 阳性、HER-2 阴性乳腺癌[2]。虽然NETB 也有普通型乳腺癌常见基因位点扩增，如8p11.23-11.21、8q24.12 和8q24.3，但其1q 获得与16q 丢失发生率较ER 阳性乳腺癌低[12]。

有关NENB 分子靶向治疗靶分子研究也得到学界的关注。研究表明，NENB 未见PD-L1 表达、高肿瘤突变负担增高和微卫星不稳定，提示其不是免疫治疗的理想肿瘤类型[2]，但PIK3CA 突变和VEGFR2 激活突变为NENB 的靶向治疗展现了希望[17]。

4 NENB 的临床特征

无论分化良好的NETB，还是分化不良的NECB，其临床表现、影像学特征与乳腺非特异性浸润癌无显著性差异。有研究报道[13]，NETB 患者常为绝经后，因乳房肿块就诊；钼靶X 线表现为致密肿块，边缘模糊不清，钙化不明显；超声检查为不规则肿块，边界模糊。NECB 是高级别肿瘤，诊断时多处于进展期，发病年龄43～70 岁，肿瘤平均直径2.6（1.3～5.0）cm，发现时约40% 可见有区域淋巴结转移，约1/5 有远处转移[6，13]。NENB 极少产生异位激素导致的临床综合征，也有研究报道未见异位激素产生相关的类癌综合征等[12]。

国内文献中有关NECB 的报道较多，但诊断标准多包括具有神经内分泌分化的浸润性乳腺癌[18-19]。Li等[20]报道7 例NECB 并进行国内相关报道的综合分析，发现中国NECB 患者平均年龄为53.2 岁，临床表现与乳腺导管浸润癌无显著性相关。国内外研究均发现部分病例就诊原因是乳头溢液[21]。

5 NENB 临床治疗

目前，国内外均无针对NENB 治疗的指南，临床多采用与常规乳腺癌相似的分期与治疗，原则上按照原有分子分型进行治疗。近年有关NENB 治疗方法有以下几种。

5.1 手术

无论是分化不良的NECB 还是分化良好的NETB，手术切除均是早期病例治疗的首选方法。依据临床分期行保乳术或全乳切除术、前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术；新辅助治疗后保乳术也是可行的选择[1，22]。

5.2 新辅助化疗

NENB 的新辅助化疗适应证与其他类型浸润性乳腺癌相同，新辅助化疗用于复发风险高的患者，由于病例数少，文献报道资料有限。Janosky 等[23]报道了乳腺LCNEC 采用含蒽环类药物的新辅助化疗方案获益，活检标本中50%的肿瘤细胞坏死。遗憾的是尽管术后反复进行新辅助化疗、放疗和手术切除，患者的肿瘤迅速生长，并全身复发。

5.3 化疗

NENB 无标准治疗方案。在临床实践中，NETB通常采用常规乳腺癌治疗方案，首选包括蒽环类和紫杉烷类方案，而NECB 则首选包括卡铂和依托泊苷在内的化疗方案[1，7]。Berruti 等[24]研究显示，以蒽环类为基础的辅助化疗方案可以使NECB 患者生存获益。Chikuie 等[25]报道1 例NECB 复发病例，在采用6 个周期FEC 100 方案（5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺）治疗和4 个周期多西他赛治疗后达到完全缓解，无进展生存期（progression-free survival，PFS）达36个月。

5.4 内分泌治疗

有研究提示[7]内分泌治疗能延长NENB 患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）。NENB 多为激素受体高表达和HER-2 低表达肿瘤，提示此类型乳腺癌多为激素依赖，故ER 和（或）PR 阳性患者应行内分泌治疗。且有研究发现，NECB 的发生发展与PI3K/Akt（mTOR）通路有关[26]。BOLERO-2 研究表明，作为mTOR 抑制剂的依维莫司联合依西美坦使用可明显延长ER 阳性、HER-2 阴性绝经后乳腺癌患者的PFS[27]。因此，依维莫司联合依西美坦治疗ER 阳性、HER-2 阴性的NENB 值得探讨。

5.5 分子靶向治疗

HER-2 阳性NENB 的抗HER-2 靶向治疗也是重要的治疗选择。Marijanović等[28]报道1 例HER-2阳性NECB 患者，经过包括抗HER-2 靶向治疗在内的综合治疗后，其DFS 达9 年。除曲妥珠单抗外，也有对NECB 分子靶向治疗几个新的潜在靶点，包括FOLR1、TROP-2 和H3K36Me3 等[22]。在现有的治疗中，若VEGF-R2 活化突变，则可以使用抗血管生成药物，如贝伐珠单抗；CCND1 扩增病例可以使用CDK4/6 抑制剂等，但目前鲜见相关报道。

5.6 其他治疗方法

生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSA）治疗是胃肠胰腺神经内分泌肿瘤治疗的重要手段之一，理论上对发生于乳腺的神经内分泌肿瘤也应获得较好效果，但目前鲜见成功的治疗经验。截至目前有关NENB 放疗、免疫治疗的报道较少。

6 NENB 的预后

受病例数量少、纳入标准不同等因素的影响，导致研究报道结果不一致。Lai 等[29]回顾性研究发现具有神经内分泌特征的浸润性乳腺癌预后更好。Yang等[30]对2003 年至2016 年间美国SEER 数据库内361 例乳腺NEN 患者（NET 239 例、NEC 122 例）和491 908 例乳腺非特殊类型的浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，no special type，IDC-NST）患者的预后情况进行了对比分析，结果显示NET、NEC、IDCNST 患者的5 年疾病特异生存率（disease-specific survival，DSS）分别为63.39%、46.00%、89.17%。而NET、NEC、IDC-NST 患者的5 年OS 分别为55.66%、38.87%、83.17%。为更好地对比NEN 与IDC-NST的预后情况，该研究按照1∶4 的比例将NEN 患者与IDC-NST 患者进行配对（依据年龄、性别、种族、病理学分级、ER 状态、TNM 分期、手术类型、是否接受放疗和化疗等），并按照临床分期或病理学分级等级进行亚组分析，乳腺NET 和NEC 患者的DSS 和OS比相同临床分期及相同病理学分级的IDC-NST 患者更差（均P＜0.05）。该研究在单变量和多变量生存分析中发现，NENB 患者的DSS 和OS 显著低于IDCNST 患者（P＜0.001）。因此该研究得出与IDC-NST患者相比，NENB 患者的预后更差的结论。

7 结语与展望

NENB 从发现到确立为一个独立的肿瘤经历了漫长的时间，从定义、诊断标准等方面也经历了反复的变化。2019 年第5 版WHO 乳腺肿瘤分类则完全采用了胃肠胰神经内分泌肿瘤分类方法。新分类方法规范了对NENB 的认识与处理，有助于研究结果的统一和交流。值得注意的是，目前研究关注NENB 的同时[13，31]，同样有对伴有神经内分泌分化的浸润性乳腺癌的研究[32-35]。从临床角度，NENB 相对比较罕见，临床表现和影像学特征与非特殊类型浸润性乳腺癌无显著性相关，HER-2 阳性少见。至今国内外均无针对NENB 治疗的指南，临床多采用与常规乳腺癌相似的分期与治疗。

建议国内乳腺肿瘤学界结合NENB 前沿方向和国内实际在临床工作中注意以下方面：1）规范NENB相关诊断术语的使用。按照第5 版WHO 乳腺癌分类标准对于与胃肠胰及其他部位神经内分泌肿瘤病理组织学特征相同的乳腺原发肿瘤，分化良好者诊断为NET，分化不良者诊断为NEC，包括SCNEC 和LCNEC。若SCNEC 与其他类型乳腺癌混合存在，则诊断为浸润性（NST 或其他特殊类型）和SCNEC 混合性癌（要求病理科报告NEC 的占比）。2）NECB 是分化不良的NENB 的专有诊断，不能将伴有神经内分泌分化的乳腺癌称作NECB。但应保留“伴有神经内分泌分化浸润性乳腺癌”这一经典诊断术语，对其神经内分泌分化特征的确定和范围做出明确界定和病理报告要求，对化疗及放疗后乳腺浸润癌神经内分泌分化问题给予必要的关注。3）建立多中心共享数据库，针对原发性NENB 发病率较低的乳腺癌开展多中心规范化研究。与此同时，对伴有神经内分泌分化浸润性乳腺癌特殊类型的癌种开展多中心、分层研究，深入探讨浸润性乳腺癌神经内分泌分化的临床病理意义、治疗及预后，为临床决策的制定提供理论依据。