赵慧晨 胡慧慧 邢一舒 陈贝贝② 王赛琪② 综述 陈小兵② 审校

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，居全球恶性肿瘤死亡原因第3 位，每年死亡约78 万例。胃癌发生率因地理区域而明显不同，70%以上的胃癌病例见于发展中国家，约50%发生在东亚地区。在中国，胃癌是第二大常见恶性肿瘤，居全部恶性肿瘤死亡原因第3 位。与日本、韩国等国家相比，我国胃癌患者不仅疾病分期晚，预后也较差[1]。近年来，随着医疗技术的发展及胃癌防治知识的普及，国内早期胃癌诊断率、生存时间和生存质量均取得明显改善。但仍有2/3 的患者初治时已是进展期，即使接受以外科为主的综合治疗，5 年生存率仍低于30%[2]。晚期胃癌患者治疗现状不容乐观，化疗疗效已达到瓶颈，靶向治疗在胃癌中的临床实践并不顺利，导致胃癌目前治疗选择相当有限[3]。近年来，免疫治疗的出现为晚期胃癌治疗带来希望[4]，免疫检查点细胞程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）及细胞程序性死亡配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂联合治疗在胃癌治疗过程中取得较好的疗效。本文就免疫检查点PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗、靶向治疗、放疗在晚期胃癌中的研究进展进行综述。

1 PD-1/PD-L1 在胃癌中的作用机制

PD-1 蛋白又称为CD279，主要表达于T 细胞、B 细胞等多种免疫细胞及多种癌细胞膜表面。PD-L1和PD-L2 是PD-1 的两个配体[5]，两者结构相似，由于PD-L2 表达范围较PD-L1 局限，因此通常认为PDL1 是PD-1 的主要配体[6]。

PD-1 与PD-L1 结合促进免疫细胞受体发生酪氨酸酶磷酸化，阻碍T 细胞增殖分化，促进T 细胞凋亡[7]。PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1 通路调节免疫细胞功能，发挥抗肿瘤作用。

2 免疫检查点PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗在晚期胃癌中的临床应用

近年来，免疫治疗在晚期胃癌中的应用已在多项研究中验证，纳武单抗和帕博利珠单抗在中国已获批用于晚期胃癌的多线治疗，由于免疫治疗单药的局限性，目前的临床研究正在转向联合治疗策略。

2.1 联合化疗

研究表明，低剂量化疗可以增强肿瘤细胞免疫原性，增强CD8+T 细胞活性，抑制肿瘤相关免疫抑制作用，同时免疫治疗也可增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，逆转化疗耐药，提高疗效，降低全身不良反应[8-9]，免疫治疗联合化疗是目前晚期胃癌治疗的研究热点。

纳武利尤单抗是一种高度人源化的PD-1 单克隆IgG 抗体，可特异性阻断PD-1 与PD-L1 结合，恢复免疫T 细胞和B 细胞功能，恢复杀死肿瘤细胞的能力，已被批准用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌等[10]。Checkmate 649 研究旨在评估纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗在晚期胃癌中的疗效，结果显示在总体人群中，联合化疗组与化疗组中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为13.8 个月与11.6 个月，mOS 延长2.2 个月，死亡风险下降20%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）分别为7.7 个月和6.9 个月。该研究中，中国人群数量占比居于首位，在中国亚组中，联合化疗组与单纯化疗组mPFS 分别为8.3 个月和5.6 个月，mOS 分别为14.3 个月和10.3 个月；在PD-L1 CPS≥1 的人群中，联合化疗组mPFS 达8.3 个月，较化疗组延长3.4 个月，mOS 达14.3 个月，较化疗组延长4.4 个月；在PDL1 CPS≥5 的人群中，联合化疗组mPFS 达8.5 个月，mOS 达15.5 个月，因此，无论PD-L1 状态，纳武利尤单抗联合化疗均可显著降低患者死亡风险[11]。ATTRACTION-04（ONO-4 538-37）研究也证实纳武利尤单抗联合化疗组PFS 较单纯化疗组明显改善，且PFS达到主要终点（10.5 个月vs.8.3 个月），联合化疗组客观缓解率（objective response rate，ORR）高于化疗组（57.5%vs.47.8%），且安全性可控[12]。基于这两项研究结果，2021 年NCCN 指南将纳武利尤单抗联合化疗（FOLFOX/XELOX）列为HER-2 阴性胃癌一线治疗的优选治疗方案，2021 版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将此方案列为晚期HER-2 阴性、CPS≥5 的胃癌患者一线治疗的Ⅰ级推荐方案（1A 类证据），这是中国首个且目前获批晚期胃癌一线适应证的PD-1 抑制剂，是一次重大突破。

帕博利珠单抗是一种选择性人源化免疫球蛋白G4κ 单克隆抗体，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌等[13]。KEYNOTE-062 研究是帕博利珠单抗冲击胃癌一线治疗的关键Ⅲ期临床试验，虽然帕博利珠单抗联合化疗组较单药化疗组OS 未见明显获益，但亚洲人群总体OS 长于总体人群[14]。KEYNOTE-859 研究（NCT03675737）进一步评估帕博利珠单抗联合氟尿嘧啶及奥沙利铂在一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性，期待该研究在一线治疗中取得阳性结果[15]。

信迪利单抗是一种靶向PD-1 的人源化IgG 单克隆抗体，目前已被批准用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝癌等恶性肿瘤。目前正在开展的ORIENT-16 研究（NCT03745170）在中国首次证实一线应用免疫联合化疗可显著延长胃癌患者总生存，该研究入组均为国内胃癌患者，初步结果显示超过90%晚期患者已发生远处转移，超过70%患者PS 评分为1 分。在PD-L1CPS≥5 人群中，信迪利单抗联合化疗组mOS 较单纯化疗组延长5.5 个月（18.4 个月vs.12.9 个月）；在全人群中，mOS 延长2.9 个月（15.2 个月vs.12.3 个月），联合化疗组中有58.2%患者肿瘤得到缓解，中位缓解持续时间达到9.8 个月，且安全性可控，该研究进一步证实在HER-2 阴性胃癌一线治疗中免疫联合化疗优于标准化疗。

特瑞普利单抗是我国研发的抗PD-1 受体的全人源单克隆抗体，目前正在开展的一项Ⅰb/Ⅱ期临床（NCT02915432）试验旨在评估特瑞普利单抗联合XELOX 一线治疗晚期胃癌的疗效，初步结果显示ORR 达66.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达88.9%，mPFS 为5.8 个月，mOS 目前尚未达到，也同样初步显示出晚期胃癌患者从PD-1 抑制剂联合化疗中获益，但仍需更大样本量进一步验证[16]。

舒格利单抗（CS1001）是首个高亲和力的全人源化抗PD-L1 单克隆抗体，通过清除PD-L1 对细胞毒性T 细胞的免疫抑制发挥抗肿瘤作用。2020 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上报道舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌Ⅰb 期结果，在29 例受试者中，18例患者达到部分缓解或完全缓解，中位持续缓解时间达到11.3 个月，mOS 达17.0 个月，mPFS 达8.3 个月，基于此，Ⅲ期大样本临床试验正在开展中。替雷利珠单抗是一种人源化IgG4 抗PD-1 单克隆抗体，其联合化疗一线治疗晚期胃癌患者（NCT03777657）的随机、双盲Ⅲ期研究正在进行中，结果尚未公布。

2.2 联合靶向治疗

2.2.1 联合抗HER-2 治疗 HER-2 阳性胃癌是一类特殊类型的胃癌，占全部胃癌的15%左右，ToGA 研究证实曲妥珠单抗联合化疗使晚期HER-2 阳性胃癌总生存显著提高[17]。日本的PANTHERA Ⅰb/Ⅱ期临床试验中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2 阳性晚期胃癌的疗效显示，总体人群ORR达76.7%，DCR 达97.7%，其中26 例患者（56.6%）肿瘤负荷减轻超过50%，mOS 达19.3 个月，mPFS 达8.6 个月；KEYNOTE-811 研究显示帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2 阳性胃癌ORR 高达74.4%，其中完全缓解率达11%（对照组3%），上述两项研究数据基本一致[18]。基于此，2021 年美国FDA 加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2 阳性胃癌一线治疗，帕博利珠单抗是全球首个且唯一获批用于一线治疗HER-2 阳性胃癌的PD-1 抑制剂。

玛格妥昔单抗是一种靶向HER-2 的Fc 片段优化的单克隆抗体药物，在CP-MGAH22-05 研究中，帕博利珠单抗联合玛格妥昔单抗用于既往至少一次使用化疗联合曲妥珠单抗后进展的HER-2 阳性胃癌患者，入组92 例可评估患者中有17 例（18.48%）观察到客观反应[19]，有望为HER-2 阳性和PD-L1 阳性晚期胃食管癌患者提供一不含化疗药物的治疗方案。

2.2.2 联合抗血管生成药物 抗血管生成药物通过靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体通路抑制血管生成、改善肿瘤微环境，进而发挥抗肿瘤作用，联合免疫治疗药物可起到协同抑制肿瘤生长[20]。

帕博利珠单抗联合抗VEGF 药物仑伐替尼治疗疗效在EPOC1 706 及LEAP-005 研究中得以证实，在晚期胃癌中均显示出良好的抗肿瘤活性。EPOC1706研究入组29 例患者，总人群ORR 达69%，在19 例PD-L1 阳性患者中，其中16 例达到了客观缓解[21]。LEAP-005 研究是正在开展的一项Ⅱ期多队列研究，总mPFS 达2.5 个月，mOS 达5.9 个月，ORR 为10%，DCR 为48%，基于此，目前队列已扩展至100 例，期待后续阳性结果。

阿帕替尼是一种小分子酪氨酸酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），可高度选择性结合并强烈抑制VEGFR-2，并降低VEGF 介导内皮细胞迁移、增殖和肿瘤微血管密度[22]。国内开展的卡瑞利珠单抗联合化疗序贯阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床试验，共纳入48 例既往未接受全身治疗的HER-2 阴性晚期胃癌患者，化疗4～6 个周期后序贯阿帕替尼治疗，结果显示mOS 达14.9 个月，mPFS 达6.8 个月，ORR达58.3%，证实PD-1 抑制剂联合化疗后序贯抗血管生成药物在晚期胃癌治疗中具有良好的临床前景[23]。2021 年ASCO 大会上公布了CO-STAR 研究结果，评估信迪利单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇和替吉奥）和阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效，结果显示ORR 达61.1%，DCR 达97.2%，其中18 例患者转化治疗后手术，R0 切除率达94.4%，R0 手术转化率达47.2%，信迪利单抗联合化疗和抗血管生成药物治疗可作为Ⅳ期转移性胃癌转化治疗的一种治疗选择。

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，靶向VEGFR-1、VEGFR-2 和TIE-2，REGONIVOⅠb 期临床试验采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌，总ORR 达40%，12 个月的PFS 率达22.4%，表现出较强的抗肿瘤活性[24]。REGOMUNE 研究（NCT03475953）是一项瑞戈非尼联合阿维单抗在实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究，其中队列B 纳入胃肠道肿瘤患者，该研究目前正在招募中。

雷莫芦单抗是一种靶向VEGFR-2 的大分子肿瘤血管生成抑制剂，已获美国FDA 批准用于晚期胃癌二线治疗，而在中国尚处于临床试验阶段。一项已完成招募的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02999295）旨在研究纳武利尤单抗和紫杉醇联合雷莫芦单抗二线治疗晚期胃癌的安全性和疗效，初步结果显示ORR 为37.2%，6 个月PFS 率为46.5%，mOS 为13.1 个月，晚期胃癌患者可从纳武利尤单抗和紫杉醇联合雷莫芦单抗二线治疗中显著获益[25]。

2.3 “双免”治疗

“免疫+免疫”联合方案是免疫治疗探索的常见选择，细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）是共激活受体CD28 的同系物，CTLA-4 受体双重阻断可增加肿瘤内效应T 细胞浸润，增强抗肿瘤活性[26]，AK104 是全球首个进入胃癌相关临床试验的PD-1/CDLA-4 双抗，2022 美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道肿瘤研讨会上公布了AK104 联合化疗一线治疗晚期胃癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果，全人群中的mPFS 为9.2 个月，mOS 为17.08 个月，在PD-L1 CPS≥1 和CPS＜1 的患者中，mOS 分别为17.41 个月和14.65 个月，疗效优于PD-1 抑制剂联合化疗（上述Checkmate 649 研究总体人群mOS 为13.8 个月），但3 级以上不良反应发生率高达62.5%。AK104 联合化疗可作为晚期胃癌患者一线治疗的新选择，其Ⅲ期临床试验（NCT03852251）仍在进行中。

伊匹单抗是一种完全人源化免疫球蛋白G2 单克隆抗体，可促进T 细胞活化，增强其抗肿瘤活性，是首个被美国FDA批准的CTLA-4抑制剂[27]。Checkmate 032研究实现了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的最佳联合方案，其ORR 达24%，mPFS 为1.4 个月，mOS 为6.9 个月，在安全性方面，3～4 级不良反应发生率达47%，纳武利尤单抗单药及免疫联合方案在胃癌二线治疗的疗效被证实，但其不良反应不容忽视[28]。2022年ESMO 上公布的Checkmate 649 研究结果表明“双免”治疗虽然较单纯化疗的OS、PFS 未显示出明显优势，但在PD-L1 CPS≥5 和所有随机分组患者中持续缓解时间（duration of response，DOR）显著延长。目前多项PD-1/PD-L1 抑制剂与CTLA-4 抑制剂联用的多项临床试验也正在开展中。

INTEGA-AIOSTO0217 研究为伊匹木单抗或FOLFOX 化疗方案联合纳武利尤单抗、曲妥珠单抗治疗晚期HER-2 阳性胃癌的单中心Ⅱ期对照研究，结果显示联合伊匹木单抗组与联合化疗组mOS 分别为16.4 个月与21.8 个月，ORR 分别为32%与56%，mPFS分别为3.2 个月与10.7 个月[29]。

曲美木单抗是一种CTLA-4 全人源化单克隆抗体，德瓦鲁单抗是一种免疫球蛋白G1κ 单克隆抗体，可特异性阻断PD-L1 与PD-1 的相互作用，用于治疗非小细胞肺癌、尿路上皮癌等。PRODIGE-59-DURIGAST 研究是一项多中心Ⅱ期研究，主要评估FOLFIRI 联合德瓦鲁单抗和曲美木单抗二线治疗晚期胃癌患者的疗效和安全性，此研究已入组完毕，结果尚未公布[30]。

2.4 联合放疗

放疗是一种利用放射线直接杀死癌细胞的治疗方法，在肿瘤治疗过程中是不可替代的局部治疗手段，其可通过释放肿瘤相关抗原、诱导I 型干扰素和改变肿瘤免疫抑制性微环境发挥抗肿瘤免疫反应。既往研究结果显示，放疗可显著提高肿瘤表面细胞黏附因子ICAM-1 和VCAM-1 的活性，放疗联合PD-1 抑制剂可激活肿瘤微环境中肿瘤特异性T 细胞[31]，与PD-L1抑制剂联合可增加CD8+T 细胞浸润，提高抗肿瘤免疫疗效[32-33]。相关研究已证实全身治疗联合局部放疗在胃癌寡转移患者中取得显著疗效[34]。2021ASCO 会议上公布了国内一项特瑞普利单抗联合脉冲式低剂量放疗对腹腔转移晚期胃癌的研究结果，共纳入24 例患者，ORR 为70.8%，mPFS 为11.1 个月，但仍需大样本研究进一步验证。一项评估纳武单抗联合放疗对比纳武单抗用于维持治疗晚期胃癌疗效的Ⅱ期研究正在进行中，期待后续结果。

3 结语与展望

综上所述，无论是HER-2 阴性还是HER-2 阳性胃癌，免疫联合治疗均取得卓越疗效。纳武利尤单抗联合化疗已被批准用于晚期HER-2 阴性胃癌的一线治疗，在HER-2 阳性胃癌中，帕博利珠单抗联合抗HER-2 治疗与化疗成为一线治疗推荐方案，新型靶向药物在不断开发中。晚期胃癌免疫治疗面临着一定的困难，首先，相比于免疫性很强的恶性肿瘤，胃癌从免疫治疗中获益有限，如何筛选最佳获益人群至关重要，PD-1/PD-L1 表达水平、微卫星不稳定性水平、肿瘤突变负荷、EBV 等指标都显著影响着免疫治疗疗效，尚缺乏精准的筛选标准；其次，如何增加肿瘤周围免疫细胞，提高免疫抑制剂疗效，如在弥漫型胃癌中，肿瘤细胞周围纤维化严重，免疫细胞浸润少，免疫治疗药物很难发挥抗肿瘤作用，仍需进一步深入研究；最后，如何防治肿瘤超进展的发生也是需要探索的一重要问题。

免疫治疗是未来胃癌治疗的新选择，在今后科学研究中，探索更多的免疫联合治疗方案以及寻找有效免疫治疗标记物，实现胃癌精准化治疗，期待PD-1/PD-L1 抑制剂为基础的新治疗策略使更多晚期胃癌患者获益。