肖贞珍 鲁 际

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 放射科 ， 湖北 宜昌 443003)

乳腺癌在全球的发病率及死亡率大幅上升，目前是女性癌症死亡的首要原因[1-2]。原发灶、生物标记物及区域淋巴结转移情况是影响患者分期及预后的重要因素[3]。其中，腋窝淋巴结(axillary lymph node，ALN)是否发生转移对患者的预后判断、系统性辅助治疗、局部处理决策具有重要意义。因此，乳腺癌ALN转移状态一直是临床关注的重点。近几年，影像组学技术发展迅速，逐步应用于乳腺癌，目前主要集中用于诊断良恶性病变、分析分子亚型、预测治疗反应、评估预后因素和复发风险等[4]。本文就影像组学在乳腺癌腋窝淋巴结转移中的研究进展进行综述。

1 影像组学概述

“影像组学”的概念由荷兰学者Lambin首次提出[5]，是结合医学影像、基因和临床大数据，利用人工智能方法从单一或多个医学成像模式中高通量挖掘定量特征，从而客观、定量地描述肿瘤的异质性。乳腺传统影像学检查包括超声、X线、CT、MRI和PET等，以上多基于病灶形态及功能作出诊断，反映病灶内部微观异质性及生物学特性等变化的诊断信息非常有限，均无法在术前对乳腺癌腋窝淋巴结转移情况进行精准评价[6]。影像组学可以克服传统影像检查的缺点，无创、快速和低成本从医学图像获得关于病灶特征的全部信息，反映肿瘤的异质性[7]。

影像组学核心步骤包括：图像采集、肿瘤分割、影像组学特征提取和选择、模型开发和性能测试。首先在临床回顾性收集符合要求的高质量影像图像，并在图像上勾画肿瘤感兴趣区，进行肿瘤分割，常用主要分割形式有手动分割、半自动及全自动分割。然后通过专用软件提取肿瘤图像中高维度影像组学特征，接下来在提取的高维度特征数据中选择预测效能最高的特征。使用分类器来进行模型开发，常用的分类器有支持向量机(support vector machine，SVM)、随机森林(random forest，RF)、最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)等。最后，测试选定的影像组学特征性能。目前的影像组学大多样本量较小，存在过度拟合的风险，且缺乏独立队列研究充分验证，通用性不高，因此在临床研究中推广影像组学至关重要[8]。

2 影像组学在乳腺癌腋窝淋巴结转移中的应用

2.1 X线

钼靶作为最基本影像学检查方法，具有费用低、无创、有效、简捷、成像清晰等优势，被认为是乳腺疾病的“金标准”检查[9]。随着科技发展，临床又出现了数字化断层乳腺摄影(digital breast tomosynthesis，DBT)和乳腺X线摄影对比增强光谱技术(contrast-enhanced spectral mammography，CESM)等新技术。DBT可从不同角度投照，减少组织重叠对影像诊断的干扰[10]。CESM将碘造影剂与乳房X线检查技术相结合，不仅能克服正常腺体组织和病变组织重叠所造成的干扰，还可反映病灶血供状态[11]。然而，以上检查空间分辨率有限，同时受体位限制，导致部分腋窝区域无法完全显示，对转移性ALN检出效率较低。

Yang等[12]收集了147例乳腺癌患者的钼靶图像，从中提取299个组学特征，利用LASSO法降维后选择10个与ALN显著相关的特征建立预测模型，采用SVM评估影像组学标签的性能，结果显示训练集和验证集的受试者工作特征曲线下的面积(area under curve，AUC)分别为0.895和0.875。Tan等[13]采用类似方法，从216例患者钼靶图像获取了12个定量特征进行建模，其训练集和验证集中AUC分别为0.883和0.863，结果略低于Yang等[12]的研究。其原因可能是前者采用半自动方法进行图像分割，而后者采取手动法。有研究表明，基于半自动化方法进行肿瘤分割可以减少观察者间的可变性，比手动法肿瘤分割提取的特征结果更加稳定[14]。谭红娜等[15]研究中仅采用LASSO法分别从CC位、MLO位和CC位联合MLO位钼靶图像的高维特征中筛选ALN转移相关的组学特征并联合临床特征构建预测模型，结果显示CC位联合MLO位图像的影像组学特征预测效能最大，AUC值为0.740，显示多体位联合能提高预测效能；同时，该研究中单独CC位图像和MLO位图像的预测效能并不同，表明不同体位包含的组学特征并不完全相同。总之，上述研究均表明，基于乳腺X线检查的影像组学特征作为一种非侵入性术前预测乳腺癌ALN状态的手段是可行的，然而由于腺体组织的重叠，病灶的细微结构易被遮蔽，其存在一定局限性。

目前针对DBT、CESM检查的影像组学展开的研究较少。Mao等[16]对394例患者的CESM低能图及减影图像进行了影像组学研究，采用LASSO法从396个影像组学特征中选取5个组学特征与CESM报告的ALN状态联合进行建模，并用多中心数据集进行了验证，在训练集、内部验证集和外部验证集中， AUC值分别为0.774、0.767和0.79，具有较好的准确性，该模型可以被医生和患者用来可视化ALN转移的风险。目前尚缺乏基于DBT影像组学针对乳腺癌ALN的相关研究，有待进一步探索。

2.2 超声

超声是最基本的术前评估乳腺癌病变和ALN状态的手段，超声成像有多种模态，包括二维灰阶超声、彩色多普勒超声、超声造影以及新型的弹性成像超声等，多种模态超声图像相结合，可显著提高诊断的准确率[17]。彩色多普勒血流显像及超声造影可一定程度上反映组织供血情况，弹性超声是评价组织对抗外力硬度和形变能力的新技术，可以反映生物组织的弹性信息[18]。

基于超声的影像组学研究已取得较为丰富的进展。Yu等[19]和Lee等[20]对乳腺癌患者的超声图像进行肿瘤分割后，采用LASSO法进行影像组学特征筛选并构建影像组学标签，仅能达到中等预测效果，训练集中AUC分别为0.78和0.812；进一步采用多元Logistic回归构建了包括临床危险因素和影像组学标签在内的诺谟图，训练组的AUC分别达到了0.84和0.858，具有较好的临床实用性。说明在影像组学标签中加入临床危险因素能进一步提高预测能力。另一项研究中Qiu等[21]利用弹性网络回归技术筛选出21个特征，构建预测ALN转移的影像组学标签，影像组学特征的预测能力在训练集和验证集中的AUC值分别为0.778和0.725，加入超声报告ALN状态因素后得到的AUC值分别为0.816和0.759，结果显示乳腺癌ALN转移的预测能力并没有显著提高。由此可见，根据临床需求科学合理的选择临床数据是研究的重点，并且能在一定程度上提高乳腺癌ALN转移的预测能力。之前研究评估ALN状态为“转移/无转移”，而不是高ALN负荷。根据最新的ACOSOG Z0011试验，淋巴结肿瘤负荷应是未来术前影像研究腋窝状况评估的新目标[22]。Gao等[23]采用影像组学方法将乳腺癌的组学标签和临床特征，如患者年龄、肿瘤大小等结合建立预测淋巴结肿瘤负荷(<3个转移性淋巴结为低；≥3个转移性淋巴结为高)的诺谟图，该图可用于预测淋巴结转移负荷，得出诊断结果AUC为0.838，表明诺谟图可预测淋巴结的肿瘤负荷，并有助于优化乳腺癌患者的临床决策。

对于多模态融合影像组学的研究，索静峰等[24]综合灰阶超声和弹性超声组建多模态模型，通过LASSO法选出的35个影像组学特征，并利用SVM对良性与转移性ALN进行分类，得到其灵敏度、特异度、准确性分别为86.96%、85.51%、86.34%。研究还发现，双模态分类效果明显优于单模态，说明各个模态之间信息有互补作用，能更全面反映肿瘤异质性。多模态的联合能提高分类性能，多模态研究将成为影像组学的未来趋势。

2.3 磁共振成像

磁共振成像具有多功能和多参数成像优势，典型乳腺MRI检查包括T1加权成像(T1-weighted image，T1WI)、T2加权成像(T2-weighted image，T2WI)、扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)以及动态增强扫描(dynamic contrast-enhanced, DCE)。T1WI主要用于评价形态学信息；T2WI图像通常用于临床检测病变并揭示病变内的囊性成分；DWI、DCE被用于提供乳腺病变的功能特征；组织中水分扩散的变化与病理过程有关，可以用ADC来计算[25]。乳腺MRI广泛应用于高危妇女的筛查、分期、疗效评估、复发监测等。目前许多学者开始利用MRI影像组学特征来鉴别乳腺癌ALN转移的可行性。

Tan等[26]纳入329例乳腺癌患者，对轴位T2抑脂序列图像进行肿瘤分割提取特征，采用Mann-Whitney U检验和SVM选择与淋巴结转移相关的影像组学特征，然后利用SVM构造影像组学标签，其预测的准确性和AUC值分别为76.58%和0.880。采用线性回归模型建立患者年龄、肿瘤大小、HER2状态、血管癌栓是否伴发4个因素联合影像组学特征的联合模型，准确性和AUC值分别为81.78%和0.894，结果显示其预测能力提高。影像组学研究中不同的分类算法对预测结果可能产生不同的影响。Cui等[27]分析了102例乳腺癌患者的磁共振动态增强(DCE-MRI)图像中的形态学特征及纹理特征，分别利用SVM、K近邻(K-nearest neighbors，KNN)和线性判别分析(linear discriminant analysis，LDA)分类器在5倍交叉验证中进行ALN转移状态预测，结果表明SVM分类器预测效果显著高于KNN和LDA分类器，AUC和准确度分别为0.861 5和89.54%，对乳腺癌有无ALN转移有较好的区分度。同时研究证实，无论是单独使用形态特征还是纹理特征，其效果都低于形态特征和纹理特征的联合作用。Chai等[28]比较了多参数MRI序列的区分能力，分别从T1WI、T2WI、DWI和二期增强(CE2)图像提取典型的肿瘤形态和纹理特征，从全部DCE序列中提取额外动态增强特征，进行特征组合分析，其中4种序列T1WI、CE2、T2WI和DWI的准确度/AUC分别为79%/0.87、77%/0.85、74%/0.79和79%/0.85。当CE2特征与动态增强特征相结合，模型的性能最好(准确度=86%，AUC=0.91)。但当4种序列的所有特征和额外动态增强特征结合在一起时，模型性能并没有显著提高，这说明乳腺MRI中肿瘤增强的异质性和多期DCE序列的重要性。出于对单个MR切片与整个肿瘤体积提取的信息不同可能导致模型性能差异。Arefan等[29]尝试分别从2D单层(即代表性层面)和3D肿瘤体积中提取DCE-MRI形态特征、纹理特征及动力学特征，并进一步采用LDA、RF、朴素贝叶斯(naive bayes，NB)、KNN和SVM五种分类器在10倍交叉验证中进行ALN转移状态预测，结果显示，LDA分类性能最高，在2D和3D分析中，其AUC分别为0.81和0.82，准确率分别为79%和80%。同时，在所测试的机器学习分类器中，对3D肿瘤体积的单独影像组学分析与2D单层效果相似。

以上研究均为针对肿瘤原发灶的研究。Shan等[30]则直接用影像组学方法对ALN特征进行研究分析，构建基于影像组学特征和动态增强曲线模式的诺谟图，预测浸润性乳腺癌患者的转移性ALN。模型在训练集的AUC为0.91，相较于针对肿瘤原发灶的研究，该模型对ALN转移预测性达到较好的效果。需指出的是，乳腺MRI检查时，专用线圈位于乳房区域的中心，ALN可能位于线圈的边缘，甚至可能超出边缘范围，导致出现空气-组织界面较多易产生伪影，这可能影响ALN的可见性[31]。若能将肿瘤原发灶与ALN结合进行影像组学研究，有望进一步提高诊断的准确性。

2.4 CT

CT检查有助于评估晚期乳腺癌患者的病情程度和远处转移情况，但不常用于评价乳腺癌患者的ALN状态[32]。刘沁峰等[33]从112例乳腺癌患者的CT影像中提取肿瘤的156个影像组学特征，用LASSO算法筛选9个相关特征建立影像组学标签，整合组学标签和临床数据(肿瘤T分期、患者年龄、CT报告中淋巴结转移情况)的预测模型一致性指数为0.727。研究表明，CT影像组学特征可以帮助区分乳腺癌转移性ALN，再次证实影像组学方法可以弥补传统影像的不足，有效利用临床影像资料，提高CT在乳腺癌中诊断价值。目前基于CT影像组学方法预测乳腺ALN转移的研究极少，其价值还需要更大规模的研究进行验证。

3 小结

影像组学是一个新兴的研究领域，它可与多种成像方式、临床信息和机器学习方法相结合，在乳腺癌研究中越来越普遍。上述研究均表明，影像组学可以作为一种非侵入性术前预测乳腺癌ALN状态的手段，具有较好的诊断效率。但不同研究间仍存在差异，可能存在以下四种原因。第一，上述不同研究中乳腺癌的入组条件存在差异，比如部分研究只纳入乳腺非特殊性浸润癌，而有研究将原发性乳腺癌均纳入其中。第二，不同机器采集的图像、不同的技术参数和层厚以及重建算法，都会导致图像数据质量难以统一。第三，图像分割选择方式不同以及勾画者间或勾画者内部的差异，也会导致结果存在差异。第四，不同研究中影像特征进行选择的分类算法不同，以及在建模时选择纳入的预测因素不同。综上所述，我们应提高影像组学研究作为诊断和预后预测模型的质量，减少研究之间的差异并提升诊断效能。

虽然乳腺癌影像组学研究成果已相对丰富，但仍存在许多问题限制了影像组学方法在临床实践中的应用。如放射科医生对影像组学基本概念缺乏了解，有效、标准化或可重复的特征提取系统可用性有限，影像组学研究在特征提取重复性方面整体质量不高[34]。另外，大多数影像组学研究为单中心、回顾性研究，样本量相对较小，建立的模型缺乏多中心的外部验证，未来需要更大规模、高质量、多中心的前瞻性研究来验证这些初步结果。同时，应统一、量化地将临床相关危险因素引入影像组学机器模型中，做到有效信息利用最大化。总之，影像组学在乳腺癌腋窝淋巴结转移预测的应用是一个新兴的研究课题，相信随着研究的深入和影像组学方法的不断完善，将来有望真正应用于临床，辅助临床医师准确预测乳腺癌ALN转移状态。