朱 平 李 玥 李文来 杨 林

(1. 三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 肾病内科， 湖北 宜昌 443003; 2. 三峡大学 第二临床医学院[三峡大学附属仁和医院] 内分泌科， 湖北 宜昌 443001)

肾脏是机体维持生理功能的重要器官，不仅代谢废物，维持水、电解质、酸碱平衡，还是体内一些激素作用的靶器官和代谢器官，同时自身也具有内分泌功能。甲状腺是机体重要的内分泌器官，其产生的甲状腺激素(thyroid hormone，TH)参与生长发育、物质代谢及维持神经系统兴奋性的生理过程。肾脏和甲状腺两个器官相互影响，相互作用。TH可直接参与肾脏的生长发育、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、肾转运系统以及钠水稳态的调节[1]。肾脏也参与TH合成的生理过程，如肾脏中T4-5`脱碘酶在甲状腺素4(thyroxine 4，T4)和甲状腺素3(thyroxine 3，T3)转化中发挥重要作用。随着慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的进展，甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退等发生率增加，其机制可能与T4-5’脱碘酶在CKD进展过程中活性降低有关[2]。肾脏疾病患者常常合并甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、低T3综合征、低T4综合征等(本文中统称为“甲状腺功能减退综合征”)，而甲状腺功能减退综合征又可能对肾脏疾病患者的预后产生重要影响。因此，本文拟对肾脏疾病合并甲状腺功能减退综合征的研究进展作一综述。

1 肾病综合征

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是由不同病因及病理改变的肾小球疾病构成的临床综合征，表现为大量蛋白尿、水肿、高脂血症及低蛋白血症等典型症状。血清白蛋白、甲状腺素结合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG) 和运载蛋白等可与TH结合，而NS患者中这些蛋白从尿中大量丢失，因此，NS患者通常伴随血清TH水平的变化[3-4]。Li等[3]在260例肾病综合征合并甲状腺功能异常的患者中研究发现，甲状腺功能减退是最常见的合并症。当发生NS时，TBG会从尿液中丢失，血清总甲状腺素(total thyroxine 4，TT4)及总三碘甲状腺原氨酸(total thyroxine 3，TT3)水平较前下降，这些激素水平的变化依赖于尿蛋白丢失的程度和血清白蛋白水平。NS的病程和肾小管重吸收TBG受抑制是NS患者合并甲状腺功能减退的可能机制[5]。机体可通过代偿，使游离T4(free thyroxine 4，FT4)和游离T3(free thyroxine 3，FT3)水平保持在生理范围内[2]。如果机体通过自身无法代偿，则NS常常合并甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退，有些患者可能需要使用外源性甲状腺激素来补充治疗，使甲状腺功能维持正常水平[6]。另外也有研究显示，NS除了从大量蛋白尿中丢失TBG影响甲状腺功能外，还可能由于低蛋白血症导致胃肠道水肿，影响蛋白质的摄取，使合成TH的原料不足而引起甲状腺功能减退[7]。

2 急性肾损伤

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是由多种原因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征。有研究显示AKI患者常常合并甲状腺功能异常，其中最常见的类型是低T3综合征，即血浆促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)和FT4水平均保持在正常范围内，而游离T3水平通常较低。AKI患者血清FT3水平降低的具体机制目前尚不清楚，但随着肾功能的改善，血清T3水平可逐步恢复正常，因此提示低T3综合征可能是AKI的伴随事件[3,8]。

AKI患者通常也合并有亚临床甲状腺功能减退。Tumer等[9]研究了336名冠状动脉旁路移植术后发生AKI及亚临床甲状腺功能减退的相互关系，结果显示AKI合并亚临床甲状腺功能减退患者需要更多频次的肾脏替代治疗，提示AKI合并亚临床甲状腺功能减退预后更差，但具体机制尚不清楚。

甲状腺功能减退可以诱导横纹肌溶解，从而导致AKI的发生。Shakoor等[10]报道了1例甲状腺功能减退导致的AKI病例，但该病例引起的AKI与甲状腺功能减退引起的横纹肌溶解无关，他们推测甲状腺功能减退可直接影响肾小管功能，影响血流动力学及GFR等因素促进AKI的发生发展。Joo等[11]研究了486名甲状腺切除术后AKI患者，结果发现术后甲状腺功能减退具有较高的AKI发生率，提示甲状腺功能减退可以促进AKI的发生，但具体机制尚不明确。

Zahler等[12]研究发现，ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后亚临床甲状腺功能减退发生率可达4.20%，且亚临床甲状腺功能减退与AKI发生密切相关，其可能机制为：①亚临床甲状腺功能减退导致心脏射血分数降低，影响血流动力学，导致肾脏灌注不足，从而诱发AKI；②亚临床甲状腺功能减退常常伴随全身炎症状态，直接影响肾小管功能而导致AKI。Gurdogan等[13]研究了甲状腺功能对造影剂肾病引起AKI的影响，发现162名拟行冠脉造影或PCI的患者中有35.80%患者合并甲状腺功能减退，29.00%合并甲状腺功能亢进，35.20%为甲状腺功能正常。其中甲状腺功能异常较甲状腺功能正常患者PCI术后造影剂肾病AKI的发生率高，提示甲状腺功能异常是导致PCI后AKI的独立影响因素。也有研究发现，低T3是A型主动脉夹层患者术后发生AKI的预测因子，特别是TSH正常的患者[14]。因此，甲状腺功能减退综合征与AKI的发生相关，可能是AKI的预测因子。

3 慢性肾脏病

甲状腺功能异常在慢性肾脏病(chronic kidney diseases，CKD)中以甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退为主要表现[15]。CKD患者常常合并甲状腺功能异常，这可能与T4-5’脱碘酶在CKD进展过程中活性降低有关[2]。Rhee等[16]在461 607名CKD 3～5期患者中研究发现，当GFR下降10 mL/min，甲状腺功能减退的发生率升高18.00%。TSH是一项能很好地反应甲状腺功能是否发生减退的指标，然而一些CKD患者并没有合并甲状腺疾病，也存在TSH水平变化，其原因可能是这些患者本身基础TSH值较高，TSH对促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)反应减弱，TSH昼夜节律减弱或缺失，TSH糖基化改变，TSH和TRH清除率降低而引起[17]。因此，CKD患者甲状腺功能异常需要综合评估临床症状及危险因素，有时还需要结合患者TSH的动态变化来判断患者甲状腺功能异常是否需要临床干预。

非甲状腺疾病综合征(nonthyroidal illness syndrome，NTIS)，又称为甲状腺功能正常综合征(euthyroid sick syndrome，ESS)，其特征是血清T3和(或)T4水平降低同时伴有反向T3(reverse thyroxine 3，rT3)进行性升高，而TSH无明显改变的一类疾病统称，临床上常见于CKD患者[18]。低T3综合征是NTIS/ESS中的一种常见类型。Pan等[18]观察到随着CKD的不断进展，低T3综合征的发生率也不断上升，提示其可以作为CKD恶化的预测因子，此外低T3综合征与营养不良、炎症和贫血之间存在关联。亚临床甲状腺功能减退也与CKD患者心血管事件增加有关[19]。因此，临床上CKD合并甲状腺功能减退或者亚临床甲状腺功能减退需要引起重视，可能增加心血管等不良事件的发生风险。低T3综合征可能是CKD恶化的预测因子。

4 肾透析

4.1 血液透析

尽管大多数血液透析(hemodialysis，HD)患者甲状腺功能未见异常，但甲状腺肿大及结节的发生率明显升高，低T3综合征和亚临床甲状腺功能减退在HD患者中发生率也较高[20]。Da等[21]研究发现，与健康对照组相比，约25.00%的HD患者会出现甲状腺结节，其发生亚临床甲状腺功能减退的风险更高。上述研究提示，HD患者常常合并甲状腺形态异常，是导致甲状腺减退综合征的危险因素。也有研究发现，甲状腺功能减退会导致血液透析患者死亡率升高，在有潜在心血管风险的透析人群中更为显著[22]。一项包括9 020例HD患者生存分析研究发现，亚临床甲状腺功能减退症能增加HD患者全因死亡率[23]。甲状腺功能减退症导致的死亡风险增加可通过甲状腺激素替代疗法得到改善[24]。进一步说明甲状腺功能减退综合征对HD患者死亡率起重要作用。

4.2 腹膜透析

腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者中甲状腺功能异常表现为原发性甲状腺功能减退，尤其是亚临床甲状腺功能减退。PD患者经常表现出低T3水平，可能是T4向T3转换过程中出现障碍，也可能是继发于TBG在腹膜透析中的丢失[25]。低T3综合征在PD患者中作用机制还有待于进一步研究，它是全因死亡的危险因素[26]。Chang等[27]对447名PD患者平均中位随访46个月后发现，血清T3水平每升高10 ng/dL，全因死亡率降低14.00%，PD合并心血管死亡率下降16.00%，这与患者的营养和炎症标志物的水平并没有关联。该研究还发现，血清T3水平每升高10 ng/dL，患者的猝死风险则会下降31.00%。然而，FT4和TSH水平与生存率和心血管事件结局无关。Jung等[28]在一项包括235名PD患者的研究中发现，游离T4水平是死亡率的独立预测因子，特别是由感染引起的死亡。因此，甲状腺功能减退综合征与PD患者死亡率明显相关，特别是血清T3水平是全因死亡和心血管死亡的预测因子，血清T4水平是感染引起死亡的预测因子。

5 肾移植

肾移植是终末期肾脏病患者肾脏替代治疗的一种方式，肾移植也常常合并甲状腺功能减退综合征。有研究表明，肾移植患者中甲状腺结节、亚临床甲状腺功能减退及低T3综合征较为多见[29-30]。也有研究发现血清FT3水平的降低与移植肾的不良预后相关，可能预示移植肾衰竭的风险更大[31]。Halilcevic等[32]研究表明，与健康人相比，肾移植患者更易发生甲状腺功能减退综合征，而且合并甲状腺功能减退综合征被认为是CVD的危险因素和死亡的预测因素。然而甲状腺减退综合征如何具体影响肾移植的预后尚不明确，血清T3水平是重要预测因子。因此，密切监测肾移植患者血清T3水平具有重要的意义。关于肾移植患者甲状腺减退综合征是否需要行甲状腺素替代治疗目前尚无相关研究。

6 小结

甲状腺功能减退综合征在各种肾脏疾病中都可能发生，在慢性肾脏病患者中发生率最高。肾脏疾病合并甲状腺功能减退综合征与多种因素有关，目前已经发现了T3、T4在不同肾脏病中风险及预后的评估作用，能够在临床上作为参考，不过其机制仍有待于进一步研究。高血压、血脂异常、内皮功能受损、炎症因子可能是甲状腺功能减退综合征的重要危险因素，应根据是否存在甲状腺功能减退症的临床表现及是否具有潜在风险决定是否进行临床干预。通过了解这些指标有助于临床上更好地预见病情变化，有助于更早干预，延缓疾病进展，改善甲状腺功能减退综合征肾脏疾病的预后。