付佳宁，郭长秀，刘海锋，连 续

(1.牡丹江医学院第一临床医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院内分泌科，黑龙江 牡丹江 157011；3.宁安市人民医院，黑龙江 牡丹江 157400)

糖尿病(DM)作为目前患病率增长速度最快的慢性疾病之一，分析其原因，社会经济、人口增长、环境改变、遗传易感等因素以及各因素之间内在关联共同发挥了作用。在我国糖尿病患病人群中以2型糖尿病(T2DM)为主,1型糖尿病(T1DM)及其他特殊类型糖尿病较为少见[1]。目前，T2DM的病因及发病机制尚未完全明确，胰岛素调控血糖能力下降即胰岛素抵抗(RI)以及胰岛β细胞功能减退所致的胰岛素分泌减少是其病理生理学特点。糖尿病可影响全身多个组织器官，引起多种急、慢性并发症[2]。其并发症对患者的身体、心理造成的危害远远高于血糖增高的影响。

亚临床甲状腺功能减退(SCH)，表现为血清促甲状腺激素(TSH)水平增高，而游离三碘甲状原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平维持在正常范围内。因其症状不典型，在临床工作中常常忽略其疾病本身以及对其他疾病所造成的危害。亚临床甲状腺功能减退症在总人群中的患病率为4%～9%[3]，而T2DM合并亚临床甲状腺功能减退症的患病率约为单纯亚临床甲减患病率的2～3倍。关于TSH是否会影响糖尿病代谢指标，是否会对糖尿病并发症进展有一定影响已成为目前的研究热点。此综述现就TSH与T2DM代谢指标及血管并发症相关性进行分析。

1 促甲状腺激素及促甲状腺激素受体概述

1.1 促甲状腺激素促甲状腺激素(TSH)是由垂体前叶分泌的由211个氨基酸组成的两条肽链，其共同构成了同分异构二聚体，受促甲状腺激素激素释放激素的调控[4]。TSH可促进甲状腺滤泡上皮细胞增生，在甲状腺激素合成及释放过程中发挥着重要的调控作用。此外，TSH可直接或间接的参与血糖、血脂、尿酸等代谢过程。TSH因其在甲状腺疾病中血清浓度变化早于游离三碘甲状原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)是目前反映甲状腺激素水平最敏感的指标[5]之一。

1.2 促甲状腺激素受体促甲状腺激素受体(TSHR)是细胞膜内蛋白7次跨膜受体(G蛋白偶联受体)之一，由764个氨基酸共同构成[6]。TSHR与TSH结合后，可将信号传递至细胞内，激活细胞胞质内腺苷酸环化酶(AC)，使细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)的水平增高，继而激活蛋白激酶A(PKA)，使其发挥生物学效应[7]。TSHR mRNA不仅仅局限在甲状腺滤泡细胞表面表达，也广泛分布于下丘脑、垂体 、骨骼肌、肝脏、肾脏、脂肪等组织细胞中。因此，促甲状腺激素可以作用于甲状腺外组织[8]。

2 TSH与代谢指标的关系

2.1 TSH与糖代谢的关系

2.1.1 促甲状腺激素与血糖的关系 关于TSH与血糖之间的关系目前有较多研究但结论并不一致，有学者认为轻度甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退的患者，在甲状腺激素水平接近正常的情况下，TSH水平与胰岛β细胞功能是正相关关系[9]，即TSH水平增高可刺激胰岛素的释放。可能机制为：TSH可直接作用于胰岛β细胞中的葡萄糖传感器-葡萄糖转运受体2(GLUT2)[10]，通过激活CAMP/PKA通路，上调GLUT2表达，促进胰岛β细胞对葡萄糖摄取及利用。此外，TSH还可以上调葡萄糖激酶(GCK)[11]表达，增加其活性，GCK可催化生成葡萄糖-6-磷酸(G6P)进入糖酵解途径，使细胞内ATP浓度升高，触发细胞膜上钙离子通道，使胰岛素分泌增加。TSH也可上调磷酸稀醇丙酮酸脱羧酶(PEPCK)以及G6PmRNA转录及表达[12]，也可抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化，使AMPK对PEPCK及G6P基因表达作用减弱、糖异生增强，继而影响血糖水平。但有部分研究显示，TSH可导致胰岛素分泌减少，其原因是TSH通过影响脂肪因子而作用于胰岛β细胞[13]，使其分泌受到抑制继而血糖增高。此外，2型糖尿病患者甲状腺功能正常但甲状腺微观结构紊乱也会造成血糖波动，其微观结构紊乱程度与血糖水平及胰岛素抵抗程度相关。

2.1.2 TSH与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗(RI)是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用效率下降，机体分泌过多的胰岛素产生高胰岛素血症以维持血糖的稳定。近年来，大量的研究表明，TSH与胰岛素抵抗有显著相关性，而胰岛素抵抗与体重指数(BMI)互为影响因素[14]。目前，关于TSH与体重指数(BMI)的研究尚存在争议，但通过较多的研究肯定了TSH与BMI的正向相关性[15]。TSH水平的升高可导致甲状腺激素水平下降，而甲状腺激素水平变化可引起基础代谢的下降，继而脂肪囤积、体重增加。TSH也可与脂肪细胞表面的TSHR特异性结合，促进脂肪前体细胞进一步分化，形成成熟的脂肪细胞。人们在相关研究中也发现，胰岛素参与调节瘦素基因的表达[16]，而瘦素对胰岛素分泌有抑制作用。目前研究认为，血清促甲状腺激素通过下丘脑-垂体-瘦素轴影响瘦素的分泌。以上因素最终导致肥胖的发生，而肥胖又加重了胰岛素抵抗，二者互为因果加重彼此程度。

2.2 TSH与血脂水平关系

2.2.1 TSH与胆固醇 TSH可通过参与胆固醇合成及转化改变循环中胆固醇浓度[17]。TSHR存在于肝细胞表面，TSHR与TSH结合引起肝脏cAMP浓度增高[18]，异常升高的cAMP与胆固醇合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酸单酰COA还原酶(HMGCR)结合，HMGCR转录作用增强，从而导致胆固醇生成增加。此外，TSH可以通过促血浆胆固醇酯转运蛋白(CETP)的作用而减少胆固醇的肝外积累量。高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)均在CETP作用下进行脂质间转换。与此同时，也有部分学者认为，脂肪酶(HL)可通过作用于未酯化的胆固醇被肝脏摄取，继而减少肝外组织的胆固醇含量；有大量证据表明，TSH可导致血浆前蛋白转化酶枯草溶菌9浓度改变，间接导致胆固醇浓度的变化。

2.2.2 TSH与甘油三酯 关于TSH与甘油三酯(TG)代谢相关机制尚未完全明确，诸多研究认为TSH是通过TSHR/过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)/腺苷酸活化蛋白1c(SREBP-1c)信号通路增加肝细胞内甘油三酯的浓度[19]。此外，有大量证据表明，TSH与胰岛素抵抗(RI)呈显著正相关。而IR与脂蛋白脂肪酶(LPL)的表达及活性呈负向相关性。IR增加会导致LPL表达及活性下降，使乳糜微粒(CM)以及LDL-C中TG水解减少，故肝细胞内甘油三酯浓度升高。

2.3 TSH与血压的关系TSH对血压的影响机制复杂，目前尚未完全明确。目前大部分研究认为，TSH可通过使外周血管阻力增加以及动脉管壁僵硬度的改变使血压进一步上升。TSH的上升，心脏输出量以及肾脏血流量下降，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，继而引起血压升高。此外，血清促甲状腺激素可通过下丘脑-垂体-瘦素轴影响瘦素的分泌，而瘦素可参与血压的调控。近年来，随着研究的进一步深入，有部分学者认为，基因的多态性参与了血压调控的环节[20]。有研究观察了高血压家系中TSH分布水平，主要集中在正常范围的高限值，以此推测TSHR的多态性以及甲状腺轴相关基因的遗传变异均可对血压产生影响。

2.4 TSH与尿酸水平的关系促甲状腺激素水平与尿酸水平有一定的相关性。TSH水平的升高会引起心脏输出量、肾脏血流量减少，进而导致肾小球滤过率下降(eGFR)，尿酸经肾脏排泄减少，故血尿酸水平升高[21]。而血尿酸水平上升会进一步导致尿酸盐结晶在肾小管、肾盂、尿道的沉积，可对肾脏造成进一步损伤，形成闭环的损伤链。此外，TSH异常患者BMI也有显著变化，BMI可参与嘌呤代谢。有研究认为，脂肪动员的增加，酮体生成增多可抑制尿酸排泄；也有学者认为，肥胖患者对尿酸的影响主要是体内脂肪的过渡堆积，体内核酸数量发生变化，故嘌呤代谢产生的尿酸增多。大量证据显示，肥胖患者的胰岛素抵抗程度会影响肾近曲小管表面泵的活性，Na+-H+转换即Na+的重吸收及H+的排泄增加。尿中的H+可通过阴离子交换系统吸收有机酸等阴离子，尿酸盐通过阴离子转运体1(URAT1)使尿酸的重吸收增加[22]。综上所述，各种原因可引起BMI水平上升,促甲状腺激素又与BMI水平正相关，故促甲状腺激素间接影响尿酸水平变化。

3 TSH与T2DM血管并发症

随着对糖尿病了解的深入，人们不仅仅只关注糖尿病所引起的血糖血糖变化，更关注糖尿病并发症对人们身体、心理的严重危害。 糖尿病是心、脑血管疾病的独立危险因素。在糖尿病血管病变中主要包括大血管动脉硬化以及微血管循环障碍。大血管动脉硬化主要侵犯冠状动脉、脑动脉、肾动脉。而微循环障碍也可导致糖尿病肾脏病变及糖尿病视网膜的病变[23]。TSH与糖尿病血管病变发生机制尚未完全明确，目前大量证据表明在人体稳态中体内氧化应激与抗氧化应激时刻维持动态平衡。糖尿病患者高糖状态会导致糖代谢、脂代谢障碍，从而引起自由基生成增加。加之糖尿病患者合并亚临床甲状腺功能减退，可导致对氧磷酶和芳香醇酶活性进一步下降。故该因素使抗氧化能力显著降低最终促进血管并发症的发生发展。有部分学者认为，T2DM患者广泛存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗会刺激下丘脑-垂体-甲状腺-脂肪轴，继而使TSH水平发生变化，随着TSH水平升高，胰岛素抵抗会逐渐加重[24]。此外，TSH水平异常升高可通过促进炎症反应而引起血脂代谢、凝血纤溶系统紊乱，加重血管内皮细胞损伤及胰岛素抵抗，进一步影响糖尿病血管并发症进展。糖尿病患者常常会合并高血压、血脂代谢紊乱、超重或肥胖，此类伴发疾病均为血管并发症的危险因素[25]。且TSH水平升高会使上述指标进一步发展，故糖尿病合并甲状腺功能减退症患者检测甲状腺功能特别是TSH水平其意义更加明确。

4 总结与展望

T2DM患者易伴发亚临床甲状腺功能减退，可存在症状叠加及对疾病的进展相互影响。为进一步改善糖尿病患者生存质量，本综述就TSH与糖尿病代谢指标及血管并发症相关性进行分析，在临床治疗中可以通过控制T2DM患者TSH水平改善糖尿病患者高糖、高脂的代谢状态，故可延缓相关并发症的发生、发展，对改善糖尿病患者远期预后有一定应用价值。因此，对于糖尿病患者应及早、定期进行甲状腺功能检测，从而减少及延缓糖尿病常见并发症的进展。