张志清 潘 秋,2 于 彤 田聪阳 韩 梅 柴欣楼

(1 北京中医药大学中医学院,北京,100029; 2 中国中医科学院西苑医院,北京,100091)

血脂异常(Dyslipidemia)可引发动脉粥样硬化等一系列心脑血管疾病,与中风、心肌梗死、糖尿病、高血压、脂肪肝等的发病密切相关,对患者的生命安全和生命质量造成严重的不良影响[1]。近年来,国内外进行了许多关于血脂异常的流行病学研究,其结果表明:中国成人男女≥18岁血脂异常的总患病率为18.6%,胆固醇边缘性升高患病率为3.90%[2]。美国超过1亿人(约占成年人的53%)的低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平升高,然而只有不到50%的患者接受治疗,而在接受治疗的患者中,只有近35%的患者血脂水平得到了有效控制[3]。血脂异常患病率高且潜在患病率高,预示着未来因血脂异常而患病以及患相关疾病的负担将持续加重,会严重影响人们健康状况和生命质量[4]。

目前对于血脂异常的药物治疗,临床上常用药物有他汀类、贝特类、烟酸类和胆酸螯合剂等药物。他汀类为首选药物,其耐受性良好,但部分患者会导致一系列不良反应,包括肝酶异常、肌肉骨骼疼痛、胃肠道事件、呼吸道感染和头痛。大约10%接受他汀类药物治疗的患者出现肌肉不良反应,包括双侧肌肉疼痛、无力和炎症等[5],且有认知障碍的报道。中药在防治血脂异常的方面具有一定优势,其具有多途径、多靶点、多层次调节血脂异常,且不良反应少、药物依赖性低的特点[6]。

近年来,大量随机对照试验研究虎杖改善血脂异常的疗效。虎杖中主要含有蒽醌类、黄酮类等多种化合物,通过增加肠蠕动,利于肠液分泌,促进胆固醇的排泄而减少吸收外源性脂质,清除自由基和抗脂质过氧化等多途径来实现降脂作用[7-8]。本文通过Meta分析[9],对虎杖提取物及以虎杖为主的复方干预血脂代谢的效应及其不良反应进行综合评价,以期为临床医师和研究人员提供实践依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)和英文数据库PubMed、web of science。时间限定2000—2020年国内外发表的虎杖治疗高脂血症的临床随机对照试验。阅读文章标题和摘要后,将其导入Note Express文献管理软件,然后根据纳入/排除标准进行初步筛选。在将文章纳入最终分析之前,获取全文并检查其合格性。对文献的检索和提取由2名研究者独立进行。如遇分歧,协商解决或和第三人共同讨论解决。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 公开发表的虎杖提取物、以虎杖为主要成分的中药复方及上市中成药降脂的临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)。

1.2.2 研究对象 高脂血症患者。

1.2.3 干预措施 观察组给予虎杖提取物制剂、以虎杖为主要成分的中药复方及上市中成药(虎杖为君药或在复方及中成药中含量最高),对照组使用安慰剂或常规西药治疗。

1.2.4 质量评价标准 对纳入文献的偏倚评价根据Cochrane偏倚风险评估工具(Risk of Bias Tool)进行方法学质量评价。评价的内容包括:随机序列的产生、分配隐藏性、受试者及研究人员盲法的实施、结局评价盲法的实施、结果数据的完整性、选择性结局报告、其他偏倚共7个方面。每项纳入研究以高风险,低风险和不确定来评价。如果研究包含以下结果被定义为低偏倚风险:随机方法明确,研究明确为双盲,结果数据完整。对于选择性结局报告,大多数纳入的研究没有明确研究方案。其他偏差来源包括:1)是否有明确的纳入/排除标准;2)基线数据是否具有可比性;3)是否存在任何利益冲突。如遇分歧,协商解决或与第3人共同讨论解决。

1.3 排除标准 1)观察组或对照组使用非中药治疗手段,如针灸、推拿等;2)数据不完全或无法获得原始数据文献;3)重复发表或无法获得全文信息文献。

1.4 诊断标准 符合血脂异常诊断标准,且所纳入的文献诊断标准具有一致性,具体如下:3篇参照《中药新药临床研究指导原则》;5篇参照《中国成人血脂异常防治指南》;2篇参照《内科学》;1篇参照美国胆固醇教育计划委员会成人观察组所制定的高脂血症诊断标准;其余3篇未提及。上述研究除参照确诊标准对患者进行纳入和排除外,均在2周内采血2次以上,检测血脂4项确诊为高脂血症。

1.5 资料提取 2名研究者根据制定的纳入、排除标准对文献进行筛选,并提取数据。内容包括题目、作者、发表时间、干预方案、干预时间和评价指标等。评价指标包括血脂4项:胆固醇(Total Cholesterol,TC),三酰甘油(Triacylglycerol,TG),高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein-cholesterol,HDL-C)和LDL-C;安全性指标:不良事件例数及表现。

1.6 统计分析 采用ReviewManager 5.1软件包对纳入文献进行统计分析。连续性变量采用均方差(Mean Difference,MD)为效应指标,并给出点估计值和95%置信区间(95%CI)。纳入研究选用χ2检验进行异质性检验,有以下2种情况:若各试验间差异无统计学意义(P>0.1,I2<50%),选择固定效应模型,若差异有统计学意义(P<0.1,I2>50%),在排除明显临床异质性的影响后,应用随机效应模型进行Meta分析,然后对可能导致异质性的因素进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过计算机和手工检索共得到1 198篇文献,借助NoteExpress文献管理软件排重后665篇,通过阅读题目和摘要筛除综述、动物试验、经验总结等文献后剩144篇,再进行全文阅读,严格按照纳入标准和排除标准筛选文献,最后共纳入定性分析14篇文献[9-22]。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究表 14项纳入文献基本特征如表1所示。共纳入1 692例患者,其中观察组854例,对照组838例。1项研究采用安慰剂作为对照,其余13项研究常规西药治疗为对照组,观察组加用虎杖提取物或虎杖为主的中药复方。本研究纳入虎杖复方文献中,虎杖最大含量为30 g,最小含量为15 g,具体复方名称及组成见表2。

表1 纳入文献基本特征

表2 干预复方名称及具体组成

2.3 文献质量评价 本研究所纳入的14篇文献均为临床随机对照研究,2项研究采用随机数字表对患者进行分组[15,17],其余12项研究只提到了“随机”或“随机分组”。有1项研究采用双盲法[11],1项研究采用单盲法[13],其余均未做说明。对于随机分配隐藏等情况均未提及,其他偏倚来源均不清楚。对纳入的14项研究进行风险偏倚的评估并绘制如下偏倚风险比例和方法学质量评价。见图2～3。

2.4 Meta分析结果

本组研究基于TG探讨虎杖提取物改善血脂异常的疗效[10-11]。纳入患者221例,观察组111例,对照组110例。χ2检验显示2组之间异质性较小(Chi2=1.28,df=1,P=0.26,I2=22%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,观察组TG值明显低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.55,95%CI为-0.83～-0.27,P<0.000 1)。见图4。

2.4.1 虎杖对血脂代谢中TC的影响Meta分析 本组共12项研究[12-23],共纳入患者1 471例,观察组743例,对照组728例。χ2检验显示2组之间存在明显异质性(Chi2=145.63,df=11,P<0.000 01,I2=92%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,观察组TC值明显低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.46,95%CI为-0.67～-0.24,P<0.000 1)。见图5。

2.4.2 虎杖对血脂代谢中TG的影响Meta分析 本组共12项研究[12-23],共纳入患者1 471例,观察组743例,对照组728例。χ2检验显示2组之间存在明显异质性(Chi2=64.80,df=11,P<0.000 01,I2=83%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,观察组TG明显低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.44,95%CI为-0.62～-0.26,P<0.000 01)。见图6。

2.4.3 虎杖对血脂代谢中HDL-C的影响Meta分析 本组共12项研究[12-23],共纳入患者1 471例,观察组743例,对照组728例。χ2检验显示2组之间存在明显异质性(Chi2=190.22,df=11,P<0.000 01,I2=94%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,观察组HDL-C值明显高于对照组,差异有统计学意义(MD=0.24,95%CI为0.11～0.37,P=0.000 3)。见图7。

2.4.4 虎杖对血脂代谢中LDL-C的影响Meta分析 本组共9项研究[13-14,16-20,22,23],共纳入患者875例,观察组441例,对照组434例。2组之间存在明显异质性(Chi2=208.34,df=8,P<0.000 01,I2=96%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示观察组LDL-C明显低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.41,95%CI为-0.77～-0.06,P=0.02)。见图8。

2.5 不良事件 所纳入的14项研究中有6项研究明确报道了28例不良反应,其中25例发生在对照组,3例发生在观察组[10,12,14,16-17,22]。观察组患者服药1周内出现一过性轻度腹泻3例，未经处理,症状逐渐消失。对照组患者出现腹部不适11例[10,12],谷丙转氨酶升高8例[10,12,14],服药期间出现轻度恶心、腹部不适、头痛、失眠等症状5例[22],出现肌肉酸痛1例[14]。

2.6 发表偏倚评价 基于虎杖复方降低TC绘制漏斗图,倒漏斗图呈现左右不完全对称,可能是纳入文献存在一定的偏倚。此外,所纳入文献的研究样本数量对其图形分布也有影响。见图9。

3 讨论

3.1 主要发现 本研究以虎杖提取物及其复方和中成药对血脂异常临床随机对照试验进行系统评价,Meta分析结果显示虎杖提取物白藜芦醇能有效降低TG水平。而虎杖为主的复方和中成药有效改善血脂四项TC、TG、HDL-C和LDL-C水平,但以降低TG疗效最为明显。在不良事件评价方面,其较对照组不良事件报道少,安全性尚可。虎杖提取物及其复方具有良好的改善血脂的作用,对临床高脂血症疗效确切。中医药典籍并无血脂异常,其归属脂、津液、痰湿等病症范畴。古文有“中焦之气,蒸津液化精微……益于外则皮肤膏肥,余于内则膏肓丰满”的记载。中医认为正常水平的血脂是血液的津液,而津液来源于中焦脾胃,由水谷精微在肝、脾、肾的协调作用下化生,且运行及代谢都需要脾的运化、肝的疏泄以及肾的气化功能。中医认为血脂异常病理机制主要为“本虚标实”,是以肝、脾、肾等脏腑功能失调为本,痰浊、瘀血为标。虎杖(PolygonumcuspidatumSieb.et Zucc.)其味微苦、性微寒,归肝、胆、肺经,具有利胆退黄、清热解毒、散瘀止痛、止咳化痰之功效。主要含有蒽醌类、黄酮类、酚类以及一些单糖类的化合物,药理和临床研究表明,虎杖提取物及其主要化合物具有抗病毒、抗微生物、抗炎、神经保护和心脏保护作用[24-25]。白藜芦醇(Resveratrol,RES)是中药虎杖发挥降脂作用的有效成分,是虎杖内产生的天然二苯乙烯类多酚物质,具有抗癌、降血脂、抗氧化等作用。RES通过多种机制改善血脂状况,可能机制为促进氧化型LDL降解,抑制脂肪细胞分化和TC积累,刺激脂肪降解来降低血脂水平[26]。最新研究表明,抑制CD4+T细胞活化也是RES改善血脂异常的机制之一[27]。

3.2 研究的局限性 1)随机序列产生和隐匿方法等相关信息欠缺、未使用盲法或盲法实施未作描述等方法学缺陷,文献的总体质量偏低;2)多数研究未对治疗过程中是否出现不良反应进行具体描述;3)以虎杖为主的方剂组成复杂可能是造成异质性较大的原因。

3.3 对未来研究以及临床实践的建议 本文纳入研究的样本量较小,没有提及盲法和分配隐藏,多数文献没有报道具体的随机分组方法,文献质量总体偏低,还需要进行更大样本量、更严格设计的临床随机对照试验来进一步验证。今后研究过程中需要完善中药及其复方的临床设计方案,进行多中心、大样本、随机双盲实验,为临床工作提供可信的理论基础,指导临床用药。

综上所述,本研究通过对虎杖改善血脂代谢异常的有效性进行Meta分析,结果显示在血脂干预常规治疗基础上,使用虎杖提取物及以虎杖为主的复方和中成药有良好的改善血脂的作用,且不良事件较他汀类药物少,为今后临床用药提供了可靠的依据。