穆天红 胡媛 田旭 李波

(鞍山市中心医院眼科，辽宁 鞍山 114001)

糖尿病性视网膜病变(Diabetic retinopathy,DR)是因糖尿病导致视功能受到影响的微血管病变，糖尿病黄斑水肿(Diabetic macular edema,DME)是非增殖型DR的主要特征，亦是糖尿病患者视力下降重要原因，可发生于DR任何阶段[1-2]。激光光凝治疗是抑制DR进展、减轻DME与视力损伤的有效方式，但传统激光光凝的光斑范围随时间扩大，易导致视网膜瘢痕化，且易对光感受器细胞产生破坏，出现视野暗点[3-4]。多点矩阵扫描激光与多波长激光均为光凝治疗常见方式，具有良好临床效果[5-6]。但研究[7-8]表明,激光治疗具有自身局限性，效果难以持久，需辅助长效药物增强效果。康柏西普是组织血管新生的一种融合蛋白，临床研究证实其药效持久，效果良好[9]。目前临床有关多点矩阵扫描激光与多波长激光分别联合康柏西普治疗DR合并DME的研究较少，基于此，本研究旨在探究多点矩阵扫描激光与多波长激光分别联合康柏西普治疗DR合并DME的效果，为该类患者寻找一种科学治疗的方案，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月～2021年5月本院收治的DR合并DME患者72例。按照随机双盲法原则分为对照组与观察组，每组36例。纳入标准：①患者均确诊为2型糖尿病。②荧光素眼底血管造影显示患者存在视网膜渗漏，硬性渗出在中心半径500 μm内，水肿在中心半径500 μm。③光学相关断层扫描显示DME，中心视网膜厚度在250 μm及以上。④患者及家属均知情且签署同意书。排除标准：①既往全视网膜激光光凝治疗史或玻璃体腔注药史。②屈光介质浑浊。③视网膜静脉阻塞或青光眼等病史。④合并其他全身性疾病。⑤血糖控制不佳患者(糖化血红蛋白>12%)、神经疾病及肾功能衰竭。⑥药物过敏患者。本研究获医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组采取多波长激光联合康柏西普治疗，研究组采取多点矩阵扫描激光联合康柏西普治疗。两组患者均给予玻璃体腔内注射康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012)治疗，1月/次，治疗3个月。术前3 d给予患者局部左氧氟沙星滴眼液，4次/d，进行裂隙灯检查来排除眼部急性炎症。术前30 min使用0.5%托吡卡胺扩张瞳孔后给予盐酸丙美卡因眼液滴眼3次，按眼科常规手术要求行眼睑皮肤消毒铺巾，0.25 g/L的碘伏溶液对结膜囊进行消毒后冲洗结膜囊。选择29 G针于角膜缘外4 mm处进针，长度约4 mm达玻璃体腔，注射0.052 mL康柏西普后用退针，并无菌棒压迫针眼，加替沙星眼药膏涂眼后进行包扎。所有患者均于注射康柏西普后1周行激光治疗。

两组患者行黄斑格栅光凝治疗，对照组患者采用黄光模式，激光能量为60～100 mW，直径100 μm，曝光时间0.1～0.2 s。观察组患者采用单点模式，激光能量为350 mW，直径100 μm，曝光时间0.025 s。一级光斑，以一个光斑直径间隔作为光斑相互之交间隔，在距中心500 μm位置开始由里至外进行3～4排光凝，保留C行缺口。操作均由同一医师进行。

1.3 观察指标 ①两组疗效比较[10]：显效：视力表检查发现视力进步>2行，眼底渗出、出血好转显著；有效：进步1～2行，眼底渗出、出血部分好转；无效：视力无进步，眼底渗出、出血部分无好转，甚至加重。本研究将显效与有效视为治疗有效。②比较两组治疗前、治疗1个月、治疗3个月的最佳矫正视力(Best Corrected Visual Acuity，BCVA)、黄斑中心凹厚度(Central Macular Thickness,CMT)、6 mm黄斑总体积(Total macular volume,TMV)及视乳头旁视神经纤维层(Retinal nerve fiber layer,RNFL)厚度差异。③治疗前、治疗1个月、治疗3个月后抽取患者空腹静脉血，离心后取上清液保存待测，使用ELISA法检测血清一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)、性激素结合球蛋白 (Ssex hormone-binding globulin,SHBG) 、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)及胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factors-1,IGF-1)水平，试剂盒供自济南童鑫生物科技有限公司。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。计数资料用率(%)表示，行2检验或广义估计方程分析；计量资料用均数±标准差表示，行独立样本t检验或重复测量分析，事后两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男性25例、女性11例，年龄36～70岁，平均(53.38±3.24)岁。观察组男性23例、女性13例，年龄37～72岁，平均(54.46±3.15)岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05) 。

2.2 两组治疗后疗效比较 广义估计方程分析结果显示：组间方面，重复测量结果显示，Wald2=1.272，P=0.259，组间差异无统计学意义(P>0.05)，提示两组患者在治疗1个月、治疗2个月、治疗3个月的有效率无差别；时点方面，Wald2=74.900，P<0.01，时间差异具有统计意义(P<0.05)，提示不同时点下患者治疗有效率差异显著，见表1。

表1 两组患者治疗后疗效比较[n(×10-2)]

2.3 两组治疗前后BCVA、CMT、TMV、RNFL厚度比较 重复测量方差分析显示，两组BCVA、CMT、TMV及RNFL厚度的时点，RNFL厚度的时点与组别的交互效应差异均有统计学意义(P<0.05)。组间方面，治疗前、治疗1个月、治疗3个月，两组BCVA、CMT、TMV均无明显差异(P>0.05)，但治疗3个月，观察组RNFL厚度低于对照组(P<0.05)；时点方面，治疗1个月、治疗3个月，两组BCVA均高于治疗前，CMT、TMV均低于治疗前(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后BCVA、CMT、TMV、RNFL厚度比较(2)

Table 2 Comparison of BCVA, CMT, TMV, RNFL thickness before and after treatment in the two groups

表2 两组治疗前后BCVA、CMT、TMV、RNFL厚度比较(2)

指标组别n治疗前治疗1个月治疗3个月FPBCVA(logMAR)观察组360.28±0.080.42±0.12①0.52±0.08①②F时点=485.089P时点<0.01对照组360.26±0.070.39±0.12①0.53±0.15①②F组间=1.679P组间=0.199t0.4720.9760.353F交互=0.471P交互=0.495P0.6400.3320.725CMT(μm)观察组36456.2±84.23285.39±88.48①259.21±81.20①②F时点=405.756P时点<0.01对照组36452.7±86.59272.37±90.54①244.94±81.31①②F组间=0.192P组间=0.662t0.1740.6100.850F交互=0.387P交互=0.536P0.8620.5440.398TMV(mm2)观察组3619.49±3.3612.16±3.46①7.73±2.51①②F时点=1324.492P时点<0.01对照组3619.08±3.3411.55±3.64①6.88±2.20①②F组间=0.447P组间=0.506t0.5190.7180.638F交互=1.067P交互=0.305P0.6050.4750.528RNFL厚度(μm)观察组36108.35±18.53115.93±21.65108.54±17.63F时点=17.463P时点<0.01对照组36108.05±18.52113.41±16.37125.33±18.80①②F组间=1.603P组间=0.210t0.0690.5573.909F交互=16.711P交互<0.01P0.9450.579<0.01

注：与治疗前比较，①P<0.05；与治疗1个月比较，②P<0.05

2.4 两组治疗前后NOS、SHBG水平比较 重复测量方差分析显示，两组NOS、SHBG水平的时点差异有统计学意义(P<0.05)。组间方面，治疗前、治疗1个月、治疗3个月，两组NOS、SHBG水平均无明显差异(P>0.05)；时点方面，治疗1个月、治疗3个月，两组NOS、SHBG水平均高于治疗前(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后NOS、SHBG水平比较

2.5 两组治疗前后VEGF、IGF-1、EPO水平比较 重复测量方差分析显示，两组VEGF、IGF-1、EPO水平的时点差异有统计学意义(P<0.05)。组间方面，治疗前、治疗1个月、治疗3个月，两组VEGF、IGF-1、EPO水平均无明显差异(P>0.05)；时点方面，治疗1个月、治疗3个月，两组VEGF、IGF-1、EPO水平均低于治疗前(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后VEGF、IGF-1、EPO水平比较

3 讨论

糖尿病是一种组织代谢疾病，以高血糖为主要特征，机体长期高血糖易造成组织器官慢性损伤，引发功能障碍，特别是对眼部及血管影响严重[11-12]。DR患者在病变初期一般无自觉症状，随着病情进展发生视网膜缺氧缺血，因血管通透性的增加，视网膜屏障遭到破坏导致黄斑区视网膜增生、硬性渗出，从而引发DR合并DME。研究[13]表明，随着糖尿病发病概率增加，DR合并DME风险不断升高。

激光光凝治疗是减轻视力功能损伤、控制DR疾病进展的有效手段，通过激光热效应凝固外层视网膜，使局部灌注不良区域代谢降低，从而改善脉络膜供氧，降低视网膜血管新生风险。研究表明，激光治疗DME是通过视网膜色素上皮黑色素吸收激光能量，从而破坏邻近光感器细胞，减少耗氧，且脉络膜毛细血管氧分子由外层视网膜到达内层，缓解内层视网膜缺氧状况，减少血管内液渗出，从而减轻DME[14]。

多点矩阵激光是一种微脉冲治疗方式，其优势在于可缩短曝光时间控制热效应传导范围，降低热散播，减少激光对内层视网膜产生的损伤。多波长扫描激光具有三种波长，可根据患者病情进行选择切换，具有以最小能量最低损伤产生最大治疗效果优点。单纯激光治疗疗效会随时间推移降低，效果持久不够，临床需探寻强有效药物给予辅助治疗[15]。相关研究表明，DME发病的主要原因是血管渗透性增加、血-视网膜屏障的破坏，抗VEGF药物无法改善缺氧状态，当抗VEGF药物浓度降低时，DME会出现复发，需重复注射[16]。因而本研究将激光光凝治疗与抗VEGF药物联合用于DR合并DME治疗。康柏西普是首个我国自主研发的治疗DME的眼用注射液，利用仓鼠卵巢细胞表达系统生成的重组融合蛋白，竞争性结合VEGF抑制VEGF与其受体结合及激活，从而抑制血管新生、细胞增殖，具有强效持久药力作用[17]。

本研究中，广义估计方程分析结果显示，组间方面，两组患者在治疗1个月、治疗2个月、治疗3个月的有效率无差别；时点方面，不同时点下患者治疗有效率差异显著。同时，重复测量方差分析显示，组间方面，治疗前、治疗1个月、治疗3个月，两组BCVA、CMT、TMV均无明显差异，但治疗3个月，观察组RNFL厚度低于对照组；时点方面，治疗1个月、治疗3个月，两组BCVA均高于治疗前，CMT、TMV水平均低于治疗前。提示多点矩阵扫描激光与多波长激光联合康柏西普治疗DR合并DME均具有良好效果，可有效提高患者术后视力，且多点矩阵扫描激光不对患者RNFL厚度产生影响。分析原因，激光治疗联合抗VEGF药物治疗DR合并DME具有良好疗效，且随作用时间延长，效果持久，与上述结论一致。治疗3个月观察组RNFL厚度低于对照组，分析为长时间曝光导致的热弥散会损伤内层视网膜轴突，破坏中断轴浆流，使神经纤维层轴突发生水肿，短时间增厚。观察组治疗后RNFL厚度无明显变化分析与多点矩阵激光曝光时间短，热散播较低相关。

DR是以血管新生为主的增殖性病变，且DR是引发DME的重要原因，因而控制血管新生对DR合并DME患者非常重要。IGF-1是具有胰岛素样活性的单链多肽，正常情况下，一定浓度的IGF-1对眼部正常发育维持具有重要作用，而高表达IGF-1在高血糖助力下可经过血-眼屏障进入眼内，刺激血管新生，对视网膜产生破坏[18]。EPO是生成红细胞所必须的糖蛋白激素，可有效刺激红母细胞分化增生，增强携氧能力。且研究表明，EPO不仅可以保护造血功能，还可促进血管新生[19]。NOS活性与视网膜缺血状态相关，可通过催化左旋精氨酸转化为NO，减轻对糖尿病微血管床的影响，抑制平滑肌细胞收缩，调节局部血流量与血管舒缩节律，改善血、氧供应。SHBG是肝脏合成的糖蛋白，可通过特异性结合转运性激素，调节性激素生物活性，是DR保护因素[20]。本研究中，重复测量方差分析显示，组间方面，治疗前、治疗1个月、治疗3个月，两组NOS、SHBG、VEGF、IGF-1、EPO水平均无明显差异，时点方面，治疗1个月、治疗3个月，两组NOS、SHBG水平均高于治疗前，CMT、TMV、VEGF、IGF-1、EPO水平均低于治疗前。进一步提示两种激光光凝模式联合康柏西普治疗DR合并DME均具有良好效果，且两组间无明显差异，与既往研究结论一致。本研究不足之处，未对两组患者长期进行随访及对比两组远期效果。

4 结论

多点矩阵扫描激光与多波长激光分别联合康柏西普治疗DR合并DME均具有良好效果，可改善患者视力，效果相当，但多波长激光治疗后短期可诱发RNGL增厚，需引起临床关注。