廖 辰 郑贝贝 崔鹤清 刘志远 洪 梅

南京市胸科医院 南京医科大学附属南京脑科医院放疗科，江苏南京 210029

肺癌作为常见肿瘤，目前发病率及死亡率均居我国恶性肿瘤之首，且仍呈上升趋势[1-2]，其中又以非小细胞肺癌为多见。近年来肺癌的早期诊断率虽较前有了很大提高，但仍有相当比例的患者发现时已属中晚期[3-4]。这部分患者的治疗以放化疗为主，传统的胸部外照射放疗由于受肺、食管等正常组织限量的影响，一方面限制了肿瘤剂量不能推高，另一方面也承担着放射性肺炎、放射性食管炎等正常组织损伤的风险[5-6]。为解决这些问题，本研究尝试在常规胸部外照射放疗的基础上引入气管腔内放疗的方法，并对剂量参数进行了一定的调整，取得了良好的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016 年7 月至2019 年12 月南京市胸科医院收治的Ⅲa～Ⅳ期未经手术治疗的非小细胞肺癌患者60 例作为研究对象并进行前瞻性研究。根据随机数字表法将其分为试验组和对照组，其中试验组29 例，对照组31 例。本研究经医院医学伦理委员会审核通过（N-C03-005）。所有患者均有影像学可测量的肺部病灶，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：①病理检测确诊；②年龄＞18 岁；③均为中央型肺癌；④患者家属对本研究知情同意并签订知情同意书。排除标准：①骨髓抑制、多器官功能衰竭；②合并其他恶性肿瘤；③合并支气管严重狭窄或周围型肺癌等无法完成气管腔内放射治疗；④非原发性肺癌；⑤自主退出研究。

1.2 治疗方法

两组均予以同步放化疗序贯化疗2 个周期。化疗方案：多西他赛联合顺铂，其中多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：16032115、171219AG、180705AF）给药剂量60 mg/m2，1 次/d，间隔21 d 重复给药；顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，生产批号：160302、170902、180805）25 mg/m2，1 次/d，连续给药3 d，间隔21 d 后重复给药方案。

1.2.1 试验组 采用气管腔内放疗联合外照射方案对胸内原发肿瘤病灶进行放疗，气管腔内放疗DT 10 Gy/2 f+外照射DT 55～56 Gy。①气管腔内放疗：按气管镜诊疗常规进行操作，气管镜下确定病灶后，通过气管镜操作孔将带有导引钢丝的施源管插入病变支气管，退出气管镜，将施源器于外鼻孔处固定，随后退出导引钢丝，插入定位钢丝，在模拟定位机下透视，依据胸部CT 及气管镜直视下测量的病灶位置、长度及定位钢丝标尺确定治疗范围，退出定位钢丝，连接Ir-192 后装治疗机进行放疗。治疗长度包括肿瘤病灶上下各外放0.5～1.0 cm 的两端边界，以距源1.0 cm 为参考点，处方剂量Dt 5.0 Gy/f，1 次/周，共执行2 次。②外照射：所有患者采用三维调强放疗，以影像学可见病灶为肿瘤靶区，临床靶区在肿瘤靶区基础上鳞癌外扩6 mm，腺癌外扩8 mm，同时勾画受累的纵隔淋巴结区（仅勾画累及野），原发肿瘤计划肿瘤靶区在肿瘤靶区基础上外扩肿瘤移动度+3 mm；计划靶区在临床靶区基础上外扩肿瘤移动度+3 mm。处方剂量：计划靶区DT 55～56 Gy/25～28 f，1 f/d，5 d/周。

1.2.2 对照组 采用常规胸部外照射方案，靶区勾画同试验组，处方剂量：计划靶区DT 60 Gy/30 f，1 f/d，5 d/周。

1.3 观察指标

放疗结束后1 个月复查胸部CT、试验组患者同时复查气管镜评价近期疗效，完全缓解（complete relief，CR），部分缓解（partial relief，PR），疾病稳定（stable disease，SD），比较进展（progressive disease，PD）。客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。此后每3 个月随访1 次，统计并比较两组患者不良反应发生率及1 年生存率。疗效评价采用RECIST1.1 标准，不良反应评价采用CTCAE4.0 标准。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 对所得数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；计数资料采用例数和百分比表示，比较采用χ2检验。生存曲线比较，采用Log-rank χ2检验。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组放疗结束后1 个月近期疗效比较

放疗后1 个月，两组客观缓解率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 两组放疗结束后1 个月近期疗效比较（例）

2.2 两组不良反应发生率比较

试验组在气管腔内放疗过程中及治疗后均未出现大出血、组织坏死、气胸或纵隔气肿、气管瘘等严重不良反应，2 例患者治疗后出现局部气管黏膜急性水肿反应，予糖皮质激素雾化吸入及静脉注射后好转，3 例患者治疗后少量咯血，未予特殊处理，自行好转。试验组2 级以上放射性肺炎7 例（7/29，24.1%），对照组9 例（9/31，29.0%），两组2 级以上放射性肺炎发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.184，P ＞0.05）；试验组2 级以上放射性食管炎9 例（9/29，31.0%），对照组12 例（12/31，38.7），两组2 级以上放射性食管炎发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.388，P ＞0.05）。

2.3 两组1 年预后生存分析

随访12 个月，60 例患者中共失访3 例，总随访率为95.00%。试验组失访1 例，死亡4 例，1 年总生存率为85.71%（24/28）；对照组失访2 例，死亡8 例，1 年总生存率为72.41%（21/29）。两组生存曲线比较差异有统计学意义（Log-rank χ2=2.780，P＜0.05）。见图1。

图1 两组生存曲线比较

3 讨论

放射线对肺癌细胞的杀伤效果与其剂量相关，然而，在传统的胸部外照射放疗中高剂量往往意味着更高的正常组织受量，由此造成的放射性肺炎、放射性食管炎、心脏损伤等毒副作用风险较高[7-8]。在这种情况下，近距离放疗在保证肿瘤组织高剂量的同时，周围正常组织所受损伤较小，为我们提供了一个良好的选择[9-10]。与外照射放疗比较，近距离放疗可以达到更高的局部剂量并具有良好的剂量衰减梯度[11-12]。而对于局部中晚期非小细胞肺癌而言，气管腔内放疗具有操作简便、损伤小、所需设备通用程度高等诸多优势，既往常用于缓解恶性气道阻塞的有效治疗方法[13-14]。同时有文献报道，气管腔内放疗对恶性肿瘤引起的咯血、咳嗽、呼吸困难、阻塞性肺炎等症状均具有较高的缓解率[15-16]。在此基础上，本研究尝试将其与外照射进行结合，在局部肿瘤控制上取得了良好的效果。本研究中，试验组治疗后1 个月的客观缓解率达到了75.9%，大多数患者的目标病灶均得到了不同程度的控制。而由于剂量衰减遵循平方反比定律，气管腔内放疗虽然能保证局部肿瘤组织的高剂量照射，但无法充分顾及病灶周围可能存在的亚临床灶（放疗计划中由肿瘤靶区直接外扩的临床靶区区域）。与传统外照射放疗比较，气管腔内放疗+外照射的治疗方案由于降低了外照射剂量，必然导致了临床靶区剂量的降低。不过近年来已有多项研究表明，对于中晚期非小细胞肺癌，适当缩小临床靶区范围、降低临床靶区剂量，甚至在制订放疗计划时不刻意对临床靶区给量，亦能保证亚临床灶得到足够剂量的照射，并不影响肿瘤的局部控制[17-19]。本研究结果显示，尽管试验组将临床靶区剂量减少至55～56 Gy，但近期疗效与对照组比较差异无统计学意义（P ＞0.05），1 年随访生存率高于对照组（P ＜0.05），提示气管腔内放疗虽在一定程度上减少了临床靶区剂量，但仍表现出优越的临床应用前景。

气管腔内放疗的不良反应主要包括近距离照射本身可能引起局部黏膜炎症、支气管炎、组织坏死、气管瘘等，以及气管镜操作可能引起的咯血、气胸和纵隔气肿等[20-22]。气管镜操作方面，目前气管镜下的各种介入治疗在晚期肺癌中的应用已相当成熟[23-27]；近距离放疗方面，考虑到部分文献报道的气管腔内放疗单次分割剂量为DT 6.0～7.0 Gy/f，为减少不良反应的发生，本研究将分割剂量限制在DT 5.0 Gy/f，参考点距离则设定为距源1.0 cm，与多数报道相同[15,20]。同时，对部分气道阻塞严重，不能耐受气管镜操作或施源管无法置入的患者，为减少强行置入施源管可能出现的出血等不良反应，本研究对治疗顺序进行了调整。先行数次外照射，待气道阻塞略改善后再行气管腔内放疗，这有助于降低操作难度及气管镜操作相关并发症风险。在进行上述调整后，本研究中29 例试验组仅有2 例出现了局部气管黏膜急性水肿反应，3 例出现了少量咯血，予对症治疗后均好转。结合其他文献报道，本研究采取的气管腔内放疗方案的不良反应发生率及严重程度均在可接受范围内。

外照射相关不良反应方面，本研究的初衷是试图通过降低胸部外照射剂量来减少正常组织损伤的发生率。结果显示，两组不良反应发生率相近。这可能是由于本研究样本量不足所致，同时也提示在后续研究中在降低外照射剂量的同时应对双肺V20、V5 及食管受量等正常组织剂量学参数进行更细致的分析与把握。

综上所述，本研究认为在外照射放疗的基础上引入气管腔内放疗，可以充分发挥近距离放疗的优势，降低胸部外照射剂量的同时稳定疗效，有助于减少放射性肺炎、放射性食管炎等不良反应的发生，且1年生存率较高。