张铭炀 王佐翔 顾怡钰 蒋廷波

江苏省苏州大学附属第一医院心血管内科，江苏苏州 215000

心力衰竭（heart failure，HF）是一种临床综合征，其特征是存在心脏结构和/或功能的异常，引起静息和/或负荷时心输出量减少和/或心内压力增高，从而导致的呼吸困难等典型症状，也可伴有颈静脉压升高、肺部啰音等体征。目前按照左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）的不同，其可分为射血分数保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、射血分数降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分数中间值的HF（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）三种[1]。在发达国家，HF 患病率为1.5%～2.0%，随着年龄增加，超过70 岁人群患病率≥10%，并且HFpEF患者生存率与另外两型HF 比较并无显著差异[2-3]。HF患者由于胃肠道淤血、营养吸收障碍及全身炎症反应等，部分患者存在营养不良。患者的营养状况失衡，又会进一步加重HF 患者的症状及病死率[4]。但国内目前鲜有运用营养状况对老年HFpEF 患者的预后进行的研究，故本研究旨运用老年营养风险指数（geriatric nutritional risk index，GNRI），探究营养状况在评价老年HFpEF 患者预后中的价值，并建立了一个预测HFpEF 患者预后的列线图模型。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2018 年1 月至2020 年1 月就诊于苏州大学附属第一医院的HFpEF 患者共135 例为研究对象。纳入标准：①年龄≥65 岁；②符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]中定义的HFpEF；③经规范化治疗后按医嘱随访。排除标准：①严重肝肾功能不全；②严重心脏瓣膜病、先天性心脏病等器质性心脏病；③急性心肌梗死、心肌炎、脑血管意外、恶性肿瘤；④数据缺失和失访。

1.2 研究方法

收集患者的基本信息，既往病史，实验室相关检查等。计算患者GNRI，公式为GNRI=1.489×白蛋白（g/L）+[41.7×（实际体重/理想体重）][5]；如果实际体重大于理想体重，则比值按1 计算。其中理想体重根据Lorenz 公式得出，即：理想体重（男）=身高-100-[（身高-150）/4]；理想体重（女）=身高-100-[（身高-150）/2.5][5]。主要不良心血管事件（major adverse cardiovas cular events，MACE）包括：全因死亡、心源性休克、非致死性心肌梗死、HF 再住院等。对所有患者进行12 个月的随访，记录随访期间内是否发生MACE。将随访期间内发生MACE 事件的患者定义为病例组，没有发生MACE 的患者定义为对照组。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件对所得数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验。不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。运用多因素logistic 回归分析患者随访期间内发生MACE 事件的独立危险因素。使用R 语言（4.1.2）构建列线图预测模型Nomogram，使用Bootstrap 法行内部验证。使用ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）判断模型对于MACE 事件的预测准确度。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线数据比较

本研究共纳入135 例HFpEF 患者，其中发生MACE事件共44 例，占比32.59%。基线数据结果提示病例组患者的年龄，美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级≥Ⅲ级、合并糖尿病的比例，肌酐、高敏肌钙蛋白T、N 末端脑钠肽前体、肺动脉压力高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；而血红蛋白、白蛋白、GNRI 低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组性别、合并冠心病比例，左心房内径、谷丙转氨酶比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组基线数据比较

2.2 随访期间内发生MACE 的独立危险因素及预测价值

将单因素分析中差异有统计学意义（P ＜0.05）的相关指标进行相关性分析，发现白蛋白和GNRI 存在共线性，其方差膨胀因子分别为10.507 和11.607，且白蛋白AUC（0.697）小于GNRI（0.747）（Z=2.012，P=0.044），故不纳入白蛋白进入多因素logistic 回归分析中。结果显示，NYHA 分级≥Ⅲ级、合并糖尿病比例是老年HFpEF 患者1 年内发生MACE 的危险因素（OR ＞1，P ＜0.05）；GNRI 升高是其保护因素（OR ＜1，P ＜0.05）。见表2。计算GNRI 的ROC 曲线下面积为0.747（95%CI：0.654～0.839）。

表2 1 年内发生MACE 相关危险因素的多因素logistic 回归分析

2.3 列线图模型的构建及预测性能评估

在logistic 回归基础上，使用R 语言构建老年HFpEF 患者出院后1 年内发生MACE 的Nomogram模型见图1。绘制Calibration 曲线对模型进行内部验证见图2。经过Hosmer-Lemeshow 检验，计算模型的C 指数为0.816，经过Bootstrap 随机抽样验证后的C 指数为0.796，其χ2=3.379，P=0.185，拟合结果良好。该模型的AUC 为0.816（95%CI：0.734～0.897，P ＜0.01）。将Nomogram 模型与GNRI 两者的ROC 曲线进行比较，通过Z 检验得出Z=2.034，P=0.042。证实Nomogram 模型的预测能力优于GNRI 评分，见图3。

图1 预测老年HFpEF 患者1 年内发生MACE 风险的列线图模型

图2 模型校准图形

图3 GNRI 和Nomogram 的ROC 曲线

3 讨论

目前认为HFpEF 涉及心、肺、骨骼肌、血管和炎症等方面，本病预后与多种因素相关[6]。既往已有研究提示营养不良是HFpEF 患者不良预后的独立危险因素[7]。

现评估患者营养状况的方式有微型营养评定、营养不良通用筛查工具等。但其存在着使用复杂、需要老年人群的密切配合且存在一定的主观性，运用受限[8]。而Bouillanne 等[9]通过白蛋白及体重指数客观计算得出GNRI，且发现能预测住院老年患者的死亡率。Rasheedy 等[10]证实GNRI 评估营养状况的特异度优于微型营养评定等指标，其目前已运用于HF 患者预后评估中[11]。在对TOPCAT 实验中的1 677 例患者进行的研究中，Minamisawa 等[12]发现，与高GNRI 的HfpEF比较，低GNRI 者心血管死亡和全因死亡风险显著增加。

本研究亦发现，高水平GNRI 是老年HFpEF 患者1 年内发生MACE 的独立保护因素。①营养不良会使得体内炎症因子增加[13]，炎症反应将降低一氧化氮的利用度、减弱环磷酸鸟苷的反应，加速心肌细胞的萎缩和纤维化，造成舒张功能障碍[14-15]。②营养不良患者体内蛋白水平低，血管内胶体渗透压降低，水钠潴留重，造成心脏容量负荷过重，造成心脏结构性改变[16]。③营养不良患者肠道功能受损，造成肠道菌群移位[17]，肠道菌群的代谢产物如短链脂肪酸、吲哚及其衍生物等可作为“信使”激活各种途径作用于脑细胞，影响宿主食欲和内分泌调节，导致生长激素、胰岛素样生长因子减少[18-19]。老年HFpEF 患者随着疾病的进展将会逐渐影响到自身的营养状况，甚至出现心脏恶病质可能[20]。

HFpEF 患者的心腔尺寸更小，心室壁更厚，壁应力更低[21]，当HFpEF 患者心室负荷已达较高水平时，出现了呼吸困难的症状，心室受刺激分泌的脑钠肽水平仍较低，即患者NYHA 分级更能体现HF 的严重程度。糖尿病患者长期处于高糖状态，触发心肌血管氧化应激[22]，增加活性氧水平，降低内皮一氧化氮的生物利用度，导致内皮驱动的血管舒张功能受损[23]。高糖亦会增加间质蛋白的糖基化，其产物进一步造成心肌纤维化的增加，导致心室僵硬和心室舒张功能受损[24]。

本研究存在一定程度的局限性，一方面本研究是单中心的回顾性研究，患者数量较少，可能由于样本量不足产生偏倚；另一方面本研究可能存在未考虑在内的混杂因素，会对研究结果产生影响。

综上所述，本研究基于GNRI 建立的列线图模型使用简便[25]，且能够有效预测老年HFpEF 患者1 年内发生MACE 的概率，具有一定的临床应用价值。