郑 越，常淑芳

(重庆医科大学附属第二医院妇产科 400010)

外阴上皮内非瘤样病变是女性外阴皮肤和黏膜变性及色素减退的常见慢性疾病，病理学上主要分为鳞状上皮增生(SHV)型、硬化型苔藓(VLS)型及混合型。据报道，未经治疗的VLS患者患外阴鳞状细胞癌的概率是正常人的300倍，经过规范治疗可使恶变风险明显降低[1]。2021年版女性外阴硬化性苔藓临床诊治专家共识推荐，局部外用糖皮质激素是VLS型的一线治疗方案[2]。SHV型及混合型目前临床也多使用糖皮质激素局部外用[3]。微波治疗是利用热效应破坏病灶组织以达到治疗目的的方法[4]，也是治疗该病的传统方式中的一种。聚焦超声可以安全地穿透组织，使蛋白变性及组织细胞凝固性坏死或有不可逆的组织损伤，从而达到治疗目的[5]。尽管聚焦超声已经被纳入女性VLS型外阴上皮内非瘤样病变临床诊治专家共识(2021年版)介绍，但并不作为一线治疗方案被推荐[2]。临床中一部分该病患者选择聚焦超声治疗，2013年郭菊芳等[6]对聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变进行了系统评价，该报道距今已8年，之后又有不少聚焦超声治疗该疾病的临床研究报道，因此有必要对聚焦超声治疗该疾病的有效性进一步进行系统评价。并且聚焦超声在使用时被报道存在皮肤灼伤、神经损伤等不良反应[7]，尽管在技术逐渐成熟后不良反应发生率明显降低[8]，但仍需要对聚焦超声的安全性进行评价。因此，本研究拟采用循证医学系统评价分析方法对2012年9月以后报道的聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变的有效性、安全性进行系统评价，以期为临床上外阴上皮内非瘤样病变治疗方法的选择提供更多循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

采用计算机系统检索PubMed、万方、CNKI和维普数据库，检索年限从2012年9月至2021年12月。采用自由词高级检索，中文检索关键词包括“外阴白斑”“外阴白色病变”“高能聚焦超声”“聚焦超声”“海扶”，英文检索词包括“vulvar leukoplakia” “white lesions of vulva” “focused ultrasound”。无语种限制，手工检索纳入文献。以CNKI为例，检索式如下：(主题=外阴白斑)AND(主题=海扶)、(主题=外阴白色病变)AND(主题=海扶)、(主题=外阴白色病变)AND(主题=聚焦超声)、(主题=外阴白斑)AND(主题=聚焦超声)、(主题=外阴白斑)AND(主题=高能聚焦超声)、(主题=外阴白色病变)AND(主题=高能聚焦超声)。

1.2 文献纳入排除标准

纳入标准：(1) 纳入人群为外阴上皮内非瘤样病变患者；(2) 研究类型为随机对照试验或临床对照试验，无论是否采取盲法；(3) 干预措施试验组为聚焦超声治疗，对照组为药物治疗或微波等其他物理治疗；(4) 试验组和对照组报告有疗效或安全性结果，有效性结局指标包括治疗总有效率、复发率，安全性结局指标为治疗相关的不良反应。排除标准： (1) 非临床研究；(2) 不能获取目标数据或全文的研究；(3) 重复发表的临床研究；(4) 试验中未设对照组；(5) 随访不完全。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献并提取研究数据，交叉核对，如遇分歧，通过讨论解决或咨询第三方协助判断。提取的信息包括：研究名称/第一作者、发表年份、研究类型、纳入患者诊断、病理类型、样本量、干预方案、随访时间、患者基线资料、有效率等。

1.4 文献质量评价

由2名研究者根据Cochrane系统评价员手册5.1.0对纳入研究进行偏倚风险评估，评价是否采用随机方法、是否实施分配隐藏、是否采用盲法、结果数据是否完整、是否选择性报告结果、是否存在其他偏倚。按照评定结果划分偏倚风险为“低”“高”或“不清楚”。任何分歧通过第三方协助判断。

1.5 统计学处理

采用Review Manager 5.4软件进行统计分析。异质性采用χ2检验进行分析(检验水准设为α=0.1)，若P>0.1和I2<50%，提示各研究结果间明显异质性或异质性较小，则采用固定效应模型进行分析；若P≤0.1和I2≥50%，提示异质性较大，排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行分析。明显的临床异质性用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或行描述性分析[9]。疗效分析采用相对危险度(relative risk，RR)及95%CI表示。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果

根据检索条件检索获得文献332篇，去重后剩余102篇，通过阅读文献标题和摘要，排除64篇不相关文献，进一步阅读后排除未设对照组的观察性研究文献22篇及不能获取目标数据或全文的文献6篇，最终纳入10篇中文文献[10-19]，检索流程见图1。

2.2 纳入研究基本特征

纳入研究的基本特征及患者的基线资料情况见表1。共纳入外阴上皮内非瘤样病变患者1 210例，其中615例患者被纳入试验组，接受聚焦超声治疗，其余595例患者被纳入对照组，其中311例接受药物治疗，284例接受微波治疗。3篇文献报道了治疗后复发的具体情况，2篇文献报道了治疗后不良反应发生的具体情况。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入研究质量评价

10项纳入的研究均为随机对照试验。根据Cochrane系统评价员手册5.1.0对纳入研究进行偏倚风险评估，有1篇文献[15]的偏倚风险高，其余试验偏倚风险低。发表偏倚方面，通过漏斗图进行分析后发现，除1篇文献[15]由于试验设计时，2组患者基线资料不可比导致偏倚较大外，其余文献数据在漏斗图中集中沿中线两侧分布，说明出现偏倚的风险小。见表2、图2。

表2 纳入研究的质量评价表

2.4 Meta分析结果

2.4.1有效性评估

本文将各文献中的治愈、有效合并为治疗有效，进行有效分析。纳入的10篇文献中，1 210例患者中615例接受聚焦超声治疗，595例接受传统治疗(药物或微波治疗)。异质性检验I2=69%,P=0.000 8,meta分析采用随机效应模型，分析结果表明，与传统治疗比较，聚焦超声治疗的有效率更高，差异有统计学意义[94.96%vs.79.16%,RR=1.20,95%CI(1.10,1.30),P<0.000 1]。有7篇研究文献分组为聚焦超声治疗和药物治疗，其中326例接受聚焦超声治疗，311例接受药物治疗。异质性检验I2=80%,P<0.000 1,meta分析采用随机效应模型，结果表明聚焦超声治疗有效率更高，差异有统计学意义[94.48%vs.73.31%,RR=1.27,95%CI(1.09,1.48),P=0.002]。有3篇研究文献分组为聚焦超声和微波治疗，其中289例接受聚焦超声治疗，284例治疗接受微波治疗。异质性检验I2=0,P=0.720 0,meta分析采用固定效应模型进行，分析结果表明聚焦超声治疗有效率更高，差异有统计学意义[95.50%vs.85.56%,RR=1.12,95%CI(1.06,1.18)，P<0.000 1]。见表3。

2.4.2复发率评估

纳入的文献中，3篇文献描述了聚焦超声治疗和药物治疗患者的复发情况。异质性检验I2=33%,P=0.230 0。meta分析使用固定效应模型进行，分析结果表明，聚焦超声治疗复发率更低，差异有统计学意义[3.82%vs.47.69%,RR=0.08,95%CI(0.03,0.19)，P<0.000 1]。 见表3。

2.4.3安全性评估

纳入的文献中，2篇文献提到了聚焦超声治疗和药物治疗相关不良反应发生情况。聚焦超声和药物治疗2组患者出现治疗相关不良反应的比例分别是4/81和26/80，异质性检验I2=0，P=0.000 3，meta分析采用固定效应模型，分析结果表明聚焦超声治疗相关不良反应发生率更低，差异有统计学意义[4.94%vs.32.50%,RR=0.15,95%CI(0.06,0.42)，P<0.05]。见表3。

表3 聚焦超声、传统治疗对外阴上皮内非瘤样病变患者有效性、复发率、安全性评价

3 讨 论

外阴上皮内非瘤样病变以外阴及肛周的皮肤和黏膜萎缩变薄为主要特征，呈慢性进展伴反复发作，本病具有诊断容易但治疗困难的特点[2]。目前临床多用激素局部治疗该疾病，治疗后50%以上的患者临床症状得到明显改善[20]，但需长期甚至终生维持治疗，降低了患者依从性。聚焦超声通过物理方式破坏病灶，缓解患者的临床症状。本研究通过检索聚焦超声和传统治疗方式治疗外阴上皮内非瘤样病变的相关文献，旨在系统评价聚焦超声治疗该疾病的优势，为临床推广该治疗方式建立充分的理论基础。

本文对2012年9月以后发表的聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变的10项临床研究进行了meta分析。分析结果显示，聚焦超声治疗有效率高于传统治疗，且分别比药物和微波治疗有效率更高；复发率方面，聚焦超声治疗低于药物治疗；安全性方面，聚焦超声治疗不良反应发生率低于药物治疗。本文关于聚焦超声和药物治疗外阴上皮内非瘤样病变的有效率和复发率系统评价结果与郭菊芳等[6]2013年发表的研究中的结论相一致。裴娇娇等[21]的研究发现聚焦超声短期内巩固治疗该疾病可增加疗效且不增加不良反应发生率。但本文纳入文献中出现复发和治疗相关不良反应的研究患者较少，关于聚焦超声治疗相较传统治疗是否更不易复发且安全性更好，这仍需进一步大样本量的高质量临床研究证实。

本系统性评价结果也存在一定的局限性和偏倚可能性：(1)试验设计方面，仅2篇文献提及使用随机数字表法随机分组，剩余文献提及随机分组但未报道具体方法，10篇文献均未报道是否使用盲法，增加了偏倚的风险；(2)作者按随访时间及纳入研究对象的基线资料这2种特征分别进行亚组分析，结果不能证明该2种特征为聚焦超声和传统治疗、聚焦超声和药物治疗数据分析异质性较大的原因。故异质性可能来自不同研究中对研究对象的具体治疗方式及时间长短的差异；(3)纳入的文献数量较少，大部分文献样本量较小，无多中心的随机对照试验，缺乏其他国家或区域文献，影响本文的可靠性。

根据目前的研究，聚焦超声在治疗外阴上皮内非瘤样病变方面较药物治疗和微波治疗更有效、复发风险更低、安全性更好，值得临床更大范围进一步推广使用和研究该种治疗方式。