周啸 熊乐财 代鹏 唐和孝

早期筛查对改善肺癌病人预后至关重要。低剂量CT和血清学肿瘤标志物是目前肺癌最常见的筛查方式[1]，但两者均有一定局限性。寻找一种可靠、经济的诊断方法来早期诊断肺癌非常重要。有研究显示，肺癌死亡率存在明显的性别差异[2]。我们前期一直致力于探究雌激素(E2)及其受体在肺癌中的作用，证实了E2可以通过其β受体促进肺癌进展[3-4]，在膀胱癌相关研究中也同样证实了ER β受体的作用[5]。本研究探讨E2在肺癌诊断中的临床价值。

对象与方法

一、对象

2019年1月～2021年8月间就诊于我院胸外科的男性病人160例，均接受血清雌激素(E2)水平检测，排除19例(2例非肺组织来源的转移性肿瘤，17例手术或治疗后)，纳入141例。其中良性肺病变28例，肺癌113例；术后确诊88例，经穿刺或支气管镜确诊25例。病人一般资料见表1。

表1 男性肺癌病人临床特征与E2水平

二、方法

收集病人年龄、吸烟史、高血压或糖尿病病史、病理类型、肿瘤TNM分期。空腹采集外周静脉血检测E2、神经元特异性烯醇化酶(NES)、癌胚抗原(CEA)、CA125获得。病理资料来源于本院病理科。

三、统计学方法

结果

1.E2水平与男性肺肿瘤分期的关系见表1。结果显示，E2水平与年龄、吸烟史、糖尿病、高血压、病变部位等无关。恶性病变病人E2水平高于良性病变，差异有统计学意义(P<0.05)。进一步分析显示，E2水平与T分期、N分期、TNM分期均显著相关(P<0.05)。为进一步探究E2水平与肿瘤分期的相关性，我们将E2水平与肿瘤T、N、TNM分期进行线性回归分析，结果显示，E2水平与肿瘤分期呈显著正相关关系，即随着T、N、TNM分期病变程度越高，E2水平越高(P<0.05)。

2.E2水平对男性肺癌的诊断效率：以肺良性病变作为对照组，E2诊断肺癌的灵敏度和准确度最高，其次为CA125、CEA和NSE。CEA的特异性最高，其次是NSE、CA125和E2。见表2。ROC曲线显示，E2、CEA、CA125和NSE的AUC值分别是0.749、0.759、0.554、0.566(表2)。E2和CEA、CA125、NSE联合检测的灵敏度分别为0.571、0.562、0.543，均提高了CEA、CA125、NSE的诊断效率。E2、CEA、CA125联合检测诊断肺癌的准确率为62.7%，高于CEA、CA125、NSE联合检测准确率(50.0%)。ROC曲线显示，E2、CEA、CA125联合检测的AUC值为0.837。

表2 E2、CA125、CEA、NSE及联合检测的统计指标、AUC值及其置信区间。加粗的值分别为最大准确度和最大AUC值

3.术后E2水平的变化：88例肺癌病人接受了手术，其中65例术后检测了E2水平。结果显示，肺癌病人术后E2水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。术前E2水平、TNM分期和淋巴结状态是影响E2水平变化的重要因素。80%术前高E2水平的病人术后水平下降；38例(71.7%)Ⅰ～Ⅱ期病人术后E2水平下降，而仅有4例(33.3%)Ⅲ～Ⅳ期病人术后下降。大多数N0、N1期肺癌病人术后E2水平降低，而7例N2期病人中，有6例病人术后E2水平呈现上升趋势。

讨论

E2是类固醇激素，通过E2受体α和β两种受体发挥作用[6]。有研究表明，E2主要通过ERβ促进肺癌进展，并与白细胞介素-6、白细胞介素-10、胰岛素样生长因子1、表皮生长因子受体等多条信号通路具有协同作用[4,7]。E2可以通过与核受体结合并改变E2相关核蛋白的表达来促进肺癌的发生[3]。因此，我们认为，E2是肺癌进展过程中的重要影响因素。本研究结果显示，E2高水平与男性肺癌相关。

肿瘤细胞和非肿瘤细胞共同构成肿瘤微环境，除肿瘤细胞外，大多数免疫细胞也都发现了E2受体的表达，E2很可能通过这些受体调节免疫功能[8]。我们研究显示肺癌病人术后E2水平显著下降，证明肿瘤微环境的变化可能会影响E2水平。术前E2水平高于47 pg/ml的病人术后下降更明显，说明E2对肿瘤微环境的调节作用可能在这些病人中更强。大多数Ⅲ～Ⅳ期和N2期病人术后E2水平未见下降，这可能与单纯手术不能完全切除肿瘤有关。

血清肿瘤标志物CEA、CA125和NSE被广泛应用于肺癌的诊断[9]，但单纯依靠肿瘤标志物诊断肺癌的敏感性较低[10]。本研究结果显示，相比于CEA、CA125和NSE，E2诊断肺癌的敏感性和准确性最高。E2与CEA或CA125联合检测提高了其诊断能力，并且E2、CEA、CA125联合检测显示出最佳诊断能力和最高的准确率。与肿瘤标志物比较，E2检测成本更低。