晏娟，刘剑辉，邹佳华，龚丽萍，胡初向，黄港

1 江西中医药大学 江西南昌 330004

2 江西中医药大学附属医院 江西南昌 330006

3 江西省九江市武宁县中医院 江西九江 332300

银屑病是一种由多种免疫细胞参与的慢性复发性炎症性皮肤病，涉及各种细胞因子，包括IL-1、IL-6、TNF-α、Leptin、Adiponectin等炎症因子，这些炎症因子可导致该疾病的全身表现。因此，银屑病患者不仅有皮肤和关节受损，常伴发代谢综合征、肿瘤、心血管等疾病。世界卫生组织将肥胖、血脂异常、高血压、糖耐量异常等可引起心血管疾病和糖尿病的代谢异常称为MS[1]。MS公认的发病机制是胰岛素抵抗、脂代谢异常。涉及的发病因子TNF-α，IL-6、Leptin、Adiponectin与银屑病发病因子重合。由此可认为，两病在发病机制上可能存在共同炎症通路。

银屑病与MS相关炎症通路

1 IL-6

IL-6是一种多肽，由2条糖蛋白链组成，在正常人的血浆中含量低，当人体发生感染、免疫性疾病及代谢性疾病时其含量升高[2-3]。IL-6发挥作用途径是：IL-6与IL-6R相互作用之后对JAK/STAT介质进行激活，当JAK/STAT介质被激活后其通路因子对免疫细胞产生至关重要的影响，导致细胞增殖不定从而引起疾病的发生[4-5]。IL-6可促进白介素17细胞的产生，Treg细胞的分化在IL-6作用下受到相应的抑制作用，致使Treg/Th17细胞的平衡轴紊乱而导致失衡，进而诱导或影响银屑病的发生与发展[6]。研究表明[7]IL-6既属于炎症因子也是脂肪因子，具有细胞毒性，参与高血脂、高血压以及糖代谢紊乱，其水平与胰岛素抵抗呈正相关；炎性反应是胰岛素抵抗发生的诱发因素，由IL-6和肿瘤坏死因子激活NF-kB抑制物，减弱细胞内的信号转导促进胰岛素抵抗的发生。然而代谢综合征组分也存在Th17/Treg细胞之间失衡现象。Th17细胞产生的IL-17是血管紧张素Ⅱ诱导高血压发生的一个关键媒介，与高血压的发生和发展密切关[8]。Katsuki[9]通过动物实验表明：在自发性高血压大鼠的脾脏中存在Th17/Treg失衡，脾交感神经失调可明显抑制Th17/Treg失衡。Zeng等[10]研究显示，2型糖尿病患者外周血IL-17增高，Tregs减少，Tregs/IL-17细胞之间比率减少，Tregs的百分比与血清IL-6水平呈正相关。史雅琼[11]通过对银屑病合并MS患者观察，表明银屑病合并MS患者炎症状态较单纯银屑病患者更加明显，IL-6水平显著升高。由此，可推断出IL-6对Treg /Th17 细胞的作用可能是银屑病合并MS的机制之一。

2 TNF-α

TNF-α是一种促炎细胞因子，可活化巨噬细胞，产生多种炎症因子，放大脂质代谢紊乱与胰岛素抵抗等生物效应，导致代谢综合征的发生[12-13]，TNF-α与靶细胞TNFR结合发挥多种生物学效能，诱导IL-1、IL6等炎症因子释放，刺激血管内皮细胞、角质形成细胞产生多种黏附分子和趋化分子，促进T细胞向炎症局部趋化游走，向表皮层浸润，促进表皮增殖，加重炎症反应。TNF-α与免疫细胞及其释放的细胞因子之间形成细胞因子网络，细胞因子之间相互调控、相互诱导、拮抗、相加或协同，调节银屑病的发生发展及转归[14]。Bridgewood等[15]研究证明，血清中 IL-17、IL-23和TNF-α的水平升高会影响银屑病皮损中的血管增生，促进角质形成细胞增生及诱导分化细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）的生成。TNF-α除在炎症反应和自身免疫性疾病中具有核心作用外，对代谢也有重要影响，可增加血浆三酰甘油（TG）水平[16]。同时TNF-α与胰岛素抵抗的发展与2型糖尿病（T2DM）的发病机理密切相关。TNF-α水平升高通过丝氨酸磷酸化损害胰岛素信号传导，调控T2DM的发展，诱导脂肪细胞和周围组织的胰岛素抵抗[17]。Shin[18]通过对肥胖儿童与TNF-α的观察，发现肥胖儿童的TNF-α水平升高，并且与BMI呈正相关。常菁华[19]通过临床实验探索TNF-a抑制剂治疗前后银屑病患者生化指标，发现银屑病患者治疗前高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白A（Apo A）水平显著低于正常对照者，治疗后接近正常对照者。由此可推断TNF-α在银屑病合并代谢综合征发病机制中起着重要的作用。

3 Leptin

Leptin是obese基因的编码产物，是体内营养状态与神经内分泌—免疫系统之间相互影响、相互作用的重要中介。Leptin通过位于免疫细胞表面的Leptin受体作用于免疫细胞，诱导各种细胞因子产生，导致疾病的发生[20]。Leptin可诱导IL-6，趋化因子配体-1，IL-8和单核细胞趋化蛋白1的产生，并诱导细胞间黏附分子1、真皮成纤维细胞[21]。IL-6与IL-8可使表皮过度增殖导致银屑病的发生[22]。先前研究已提出Leptin在冠心病和动脉粥样硬化中作用巨大，在内皮细胞中，Leptin诱导氧化应激，增加单核细胞趋化蛋白1和ET-1的产生与增殖，促进血管壁细胞钙化，通过增加血小板聚集促进血栓形成[23]。在肥胖个体中血清Leptin水平明显升高，当血清Leptin产生过多时，靶器官产生抗药性。Leptin转运和信号通路的损伤导致Leptin抵抗，致使肥胖的发生。在遗传学方面，Abdel Hay等[24]发现Leptin基因中2548G/A多态性与银屑病相关，并且在银屑病并发MS和不并MS患者中也存在差异，故推测该多态性为银屑病高Leptin水平和银屑病并发疾病的危险因素。因此，Leptin可能是重要的信号转导因子，与银屑病合并MS发病机制紧密相连[25]。

4 Adiponectin

人Adiponectin基因位于3q27，其mRNA在脂肪细胞中表达。Adiponectin可促进骨骼肌脂肪酸氧化，减少脂肪在骨骼肌中堆积，还可降低肝糖的生成和极低密度脂蛋白的合成，能够调控人体的能量稳态，是至今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特异性蛋白。研究发现胰岛素抵抗，血脂异常，动脉粥样硬化和与Adiponectin水平降低有关。Adiponectin可能是通过减少IL-17A的产生而发挥抗炎作用[26]。IL-17A又是诱导银屑病的一个重要因素。Adiponectin受TNF-α的负调节，在2型糖尿病、心血管疾病和银屑病的发生发展起核心作用[27-28]。Chan[29]通过测量215名银屑病患者血清Adiponectin水平与皮损面积及PASI评分，并观察肥胖，高脂血症，胰岛素抵抗和腰围在内的心脏代谢危险因素。发现HDL值低的患者的Adiponectin值比HDL正常的患者低25%。脂联素水平与腰围呈负相关。患有MS和家族性脑血管意外的银屑病患者Adiponectin值分别较非银屑病患者低17%-18%，而Adiponectin水平与PASI评分之间无相关性。Gerdes[30]通过对3010例银屑病患者的回顾，分析银屑病患者皮损面积、PASI评分、BMI以及合并症与Adiponectin水平的相关性。发现较高BMI和代谢综合征的患者相比，具有较低BMI的患者和无MS的患者的Adiponectin水平明显更高。PASI评分与Adiponectin水平基本无关。表明代谢综合征和BMI是银屑病患者Adiponectin水平的关键决定因素。

痰、湿、瘀对银屑病与MS的影响

1 痰

历代中医家关于痰病学说的论述颇多，“痰生百病食生灾”“百病兼痰”“百病多由痰作祟”。痰性黏滞，使病情难愈，痰瘀互结，影响气血的运行，影响脏腑功能，脏腑功能失调又可影响水液代谢过程，导致病理产物堆积，形成恶性循环。《医宗必读·痰饮》云：“痰之为病……十常六七……在心经者……烦热心痛”。可见痰与胸痹心痛的发病密切相关。葛洪的《肘后备急方》提出运用化痰法治疗胸痹心痛的案例[31]。银屑病发病及病机变化与痰邪紧密联系。姜文成[32]表明由于肺失宣发、脾失健运、肝失疏泄、肾不温煦而致痰邪停滞、气机壅塞在银屑病的发病过程中有着重要的作用。且痰邪停滞、气机壅塞是肥胖与脂质代谢紊乱的病机；肾失温煦，开阖固摄失权，水谷精微直趋泻下，随尿液排出体外，尿液发甜味且饮一溲二，成为消渴[33]”。因此，痰邪可能是引起银屑病合并代谢综合征的重要因素。庄国康教授提出银屑病患者“痰浊阻遏，营卫不和”的“痰浊兼证”理论，认为饮食习惯和生活方式的改变，加之先天禀赋不足，部分患者合并“肥满”“消渴”“脾瘅”“眩晕”现象[34]。因此，脏腑失调导致痰邪停滞、气机壅塞可能是银屑病合并代谢综合征病机之一。从痰论治银屑病合并代谢综合征对临床治疗有重要的意义。

2 瘀

瘀血，是指体内血液停滞，不能正常循行，与代谢综合征发病及发展密切相关[35]。瘀血内停，使心之络脉痹阻，导致胸痹的发生。胸痹临床特点常以疼痛为主，中医学认为，“不通则痛”，“通则不痛”，疼痛多是由体内气血不和，血液阻于经络脉道所致。因此，瘀血是胸痹的主要原因[36]。《灵枢·五变》曰：“血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅”。故瘀血是致使消渴的一个重要致病因素。消渴患者素体火热旺盛，能消灼脏腑津液而煎熬营血，瘀热互结成块，而形成燥热瘀结之消渴。正如王清任云：“血受热则煎熬成块”“血受烧炼，其血必凝”。《素问》有“血气不和，百病乃变化而生”、“血凝于肤者为痹”的论述；有部分银屑病患者舌象、舌下静脉、血液流变学及微循环已显示瘀血征象。瘀血形成之后，可成为新的致病因素，导致银屑患者合并代谢综合征及其他疾病的发生[37]。现代医家善于从血论治银屑病，治疗白疕病血瘀证时，各医家学者的观点是较为统一的，均以活血化瘀为钢。在治疗银屑病合并代谢综合征血瘀证时，应“谨守病机，各司其属”，以求“疏其血气，令其调达，而致和平”。

3 湿

湿性黏滞，湿邪为病，病程缠绵难愈；“湿邪易阻滞气机”，湿邪阻碍津液正常敷布，亦产生燥象。《外科启玄》：“白壳疮者……皆因毛孔受风湿之邪所生外。刘红霞[38]认为，脾失健运，湿浊内生，蕴于肌肤可导致脾虚湿盛型银屑病。周冬梅教授继承赵炳南“从血论治”思想，认为银屑病基本病机为血分蕴毒，湿邪贯穿其发病之始终[39]。然而湿邪聚积也是代谢综合征的重要病机[40]。痰湿日久，脾胃运化功能失常，致脾气虚弱，无力运化和布散水谷精微，水湿津液代谢障碍，促进痰浊形成，痰浊黏腻阻滞气血运行，引起血瘀，血凝则痰易生，痰瘀相互渗透，相互转化，流窜经络，无处不到，而导致代谢综合征的发生。湿邪在银屑病与MS发病中紧密相连，可能是使两病合并的因素之一。

总结与展望

目前认为银屑病是一种系统性疾病，可合并MS及肿瘤等多种疾病。银屑病患者与普通人群相比MS的患病率更高，病情严重者较病情轻微者与MS的关联更强。银屑病与MS可能是通过TNF-α，IL-6、Leptin与Adiponectin相似的炎性因子通过复杂的因子网络致使两病共同发生。中医学的痰、湿、瘀对银屑病与MS影响深远。痰湿日久，阻滞气血运行，引起血瘀，血凝则痰易生，痰瘀相互渗透，相互转化，流窜经络，无处不到。痰、湿、瘀相互交错、相互影响可能是银屑病合并MS的发病机理。未来可通过临床及动物实验探索TNF-α，IL-6、Leptin与Adiponectin相似的炎性因子相互影响的复杂机制，明确银屑病合并MS的发病机制。中医学从痰、湿、瘀论治银屑病合并MS患者，对银屑病合并MS患者将有重大的意义。