郑金花，韦泽丰，王自强

海南医学院第一附属医院肾内科，海南海口 570102

维持性血液透析(MHD)是目前临床治疗终末期肾病的重要方法，可有效清除体内毒素，减轻患者症状，延长患者生存时间，但同时亦会引发相关并发症，如透析失衡综合征(DDS)[1-2]。DDS的概念由国外学者在1962年首次提出，是一种以脑水肿为主要特征的神经系统功能障碍，多在透析过程中或透析后短时间内发病。轻度DDS患者通常有恶心、头痛、方向障碍、视力模糊、烦躁不安、扑翼样震颤等症状，24 h后可自行消失，但严重者会出现心律失常、昏迷、癫痫等，甚至国外陆续有报道因DDS而发生脑死亡的病例[3-5]。由此可见，DDS是一种不容忽视的急性并发症，探寻预测DDS发生的相关因素成为临床研究的重要课题。血清尿素氮(BUN)水平异常高表达会导致透析过程中BUN下降速度增快，形成尿素逆渗透效应，诱发脑水肿[6]。S-100B蛋白为神经胶质细胞的标志蛋白，髓磷脂碱性蛋白(MBP)是神经鞘膜组织上的糖蛋白，二者均是目前临床评估神经系统功能的重要标志物[7]，但在MHD患者中的表达及对DDS的风险预测价值鲜有相关报道。基于此，本研究以MHD患者为研究对象，分析BUN、S-100B蛋白、MBP与DDS的关系，并构建风险预测模型，旨在为临床防治措施的制订提供指导，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2021年7月MHD患者110例为研究对象。纳入标准：(1)均接受血液透析≥3个月；(2)病情稳定，入组前无急性并发症。排除标准：(1)合并药物性脑病；(2)合并脑卒中；(3)合并硬脑膜下血肿；(4)合并尿毒症脑病；(5)合并恶性肿瘤；(6)合并严重感染性疾病；(7)合并肝性脑病；(8)需腹膜透析。采用随机抽样法按7∶3比例分为训练组(77例)和测试组(33例)。训练组男47例，女30例；年龄45～72岁，平均(57.51±4.91)岁；体质量指数为17.1～27.5 kg/m2，平均(22.99±1.92)kg/m2；小学及以下文化水平13例，初中文化水平24例，高中或中专文化水平33例，大专及以上文化水平7例；原发疾病包括慢性肾小球肾炎32例，慢性间质性肾病21例，糖尿病肾病17例，其他7例。测试组男20例，女13例；年龄45～75岁，平均(58.31±5.02)岁；体质量指数为17.1～27.8 kg/m2；平均(22.58±2.01)kg/m2；小学及以下文化水平6例，初中文化水平10例，高中或中专文化水平14例，大专及以上文化水平3例；原发疾病包括慢性肾小球肾炎15例，慢性间质性肾病9例，糖尿病肾病7例，其他2例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1检测方法 透析前取外周血3 mL，离心10 min，离心半径为10 cm，转速为3 500 r/min，分离取血清。采用迈瑞全自动生化分析仪BS800及配套试剂盒测定BUN，采用迈瑞全自动酶标仪MR-96A及配套试剂盒测定S-100B蛋白、MBP。

1.2.2DDS判断方法 患者透析期间或透析结束后12 h内出现恶心、头痛、方向障碍、视力模糊、烦躁不安、扑翼样震颤等，停止或减慢透析，对症治疗后消失，若出现癫痫或昏迷则需经头颅CT检查排除脑出血等。透析结束及透析结束后12 h均行MRI、脑电图检查确认是否出现脑部损伤。

1.3观察指标 (1)统计训练组DDS发生率，比较发生DDS和未发生DDS的MHD患者一般资料及BUN、S-100B蛋白、MBP水平。(2)对相关因素进行多重共线性检验。(3)采用多因素Logistic回归分析BUN、S-100B蛋白、MBP与MHD患者发生DDS的关系。(4)建立风险预测模型，分析BUN、S-100B蛋白、MBP预测MHD患者发生DDS的风险。(5)采用测试组患者BUN、S-100B蛋白、MBP水平进行风险模型的组外验证。

2 结 果

2.1MHD患者发生DDS的单因素分析 训练组77例患者中12例发生DDS，发生率为15.58%。发生DDS与未发生DDS的MHD患者性别、体质量指数、文化水平、原发疾病、透析龄、血液透析滤过比例、血液灌流比例、透析器通量、血管通路类型，以及血压、血钾、血钠、血钙、血磷水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，DDS患者年龄、每周透析次数大于/多于未发生DDS患者，BUN、S-100B蛋白、MBP水平高于未发生DDS患者，血清清蛋白、血红蛋白水平低于未发生DDS患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 MHD患者发生DDS的单因素分析或n(%)]

2.2相关因素的多重共线性检验 将表1中差异有统计学意义的因素(年龄、每周透析次数、血清清蛋白、血红蛋白、BUN、S-100B蛋白、MBP)进行多重共线性检验，发现7个因素容差在0.454～0.673，VIF在1.485～2.205，多重共线可能性低。见表2。

表2 相关因素的多重共线性检验

2.3MHD患者发生DDS的多因素Logistic回归分析 以是否发生DDS为因变量，以年龄、每周透析次数、血清清蛋白、血红蛋白、BUN、S-100B蛋白、MBP为自变量，具体赋值见表3。对训练组77例患者的多因素Logistic回归分析显示，最后进入Logistic模型的3个因素分别为BUN、S-100B蛋白、MBP，三者水平升高均会增加DDS发生风险(P<0.05)。见表4。

表3 变量赋值情况

表4 MHD患者发生DDS的多因素Logistic回归分析

2.4BUN、S-100B蛋白、MBP对MHD患者DDS发生风险的预测价值 根据DDS患者的BUN、S-100B蛋白、MBP检测结果绘制ROC曲线，发现三者预测DDS的AUC分别为0.709、0.711、0.679。根据多因素Logistic回归系数及常数项构建预测MHD患者DDS发生风险的模型：P=1/(1+e-Y)，Y=—13.624+1.236×XBUN+1.331×XS-100B蛋白+1.545×XMBP，P为发生概率，Y为预测指数。经Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，χ2=4.326，df=7，P=0.725，表明该模型拟合度良好。依照风险模型计算训练组患者P值，绘制ROC曲线，计算三者联合预测的Youden指数，Youden指数最大为0.613，对应P的cut-off值为0.123，三者联合预测AUC最大，为0.853，具有较高的预测效能。见图1、表5。

2.5预测效能的评价 根据风险模型计算出测试组患者P值，预测患者DDS发生风险，P≥0.123预测为发生DDS，P<0.123预测为不发生DDS。与实际发生情况进行比较，结果显示，预测灵敏度为80.00%(4/5)，特异度为78.57%(22/28)，准确率为78.78%(26/33)。见表6。

图1 BUN、S-100B蛋白、MBP预测MHD患者DDS发生风险的ROC曲线

表5 BUN、S-100B蛋白、MBP对MHD患者DDS发生风险的预测价值

表6 测试组预测结果与实际结果比较(n)

3 讨 论

目前尚无DDS的精确流行病学定义，可能与其临床表现范围广、报道不足有关，临床也鲜有关于DDS时间分布、危险因素等方面的研究报道。国外一项关于DDS患儿的系统评价研究通过对48项研究进行分析，发现MHD患儿的DDS发生率高达74.3%，以恶心(25.2%)、头痛(24.8%)、呕吐(23.9%)为常见症状，严重的症状也占一定比例，如意识障碍(8.8%)、癫痫(4.9%)、精神错乱(4.4%)[8]。本研究统计训练组患者DDS发生率为15.58%，远低于上述报道，但该发生率高于麦林发等[9]报道的数据(不足10%)，考虑与研究对象、透析方式及透析频率等因素有关。

血液透析过程中肌酐、BUN等代谢产物快速下降，但由于血脑屏障的限制，脑组织中代谢产物降低缓慢，而BUN跨越血脑屏障的能力有限，血液与脑脊液间形成渗透梯度差，导致水分进入脑组织，诱发脑水肿，从而出现DDS相关症状[10]。早在1964年，国外学者KENNEDY在血液透析的动物模型中观察到脑脊液BUN水平与血清中BUN水平相比，明显升高，证实了BUN水平梯度的存在[11]。同年PETERSON等[12]在一项报道中指出，血液透析患者神经功能恶化与BUN水平的降低是一致的。同时也有研究报道显示，出现脑死亡、癫痫等严重DDS的患者BUN清除率超过70%[13-14]。以上研究均表明BUN清除过快是诱发DDS的重要因素。本研究结果显示，发生DDS患者BUN水平高于未发生DDS患者，MHD患者透析前BUN水平过高会导致透析过程中BUN下降更明显，更易出现DDS，与上述研究结果相符，或可用于DDS的风险预测。

正常情况下，S-100B蛋白在中枢神经系统、周围神经系统的星型角质细胞中分布水平较高，有助于调节轴索生长、神经分化、钙平衡等。当脑部出现急性损伤时，胶质细胞的细胞膜受损，S-100B蛋白释放至脑脊液，并经血脑屏障进入循环血[15]。大鼠模型显示，诱导脑出血后6 h血清S-100B蛋白水平与脑水肿形成及血肿最大范围密切相关[16]。MBP约占髓鞘蛋白的30%，会影响神经元电冲动传递过程[17]。当神经髓鞘结构或功能遭到破坏时，出现神经细胞坏死、吸收，细胞鞘膜分解，糖蛋白释放增多，MBP表达升高。ZHU等[18]对脑出血大鼠实施电针治疗后，血清中S-100B蛋白、MBP水平降低，血肿明显吸收，神经功能和脑损伤明显改善，也显示了二者与脑损伤的关系。透析可迅速纠正酸中毒，促使血红蛋白对氧的亲和力增加，从而使脑组织处于缺氧状态，血脑屏障通透性增加，S-100B蛋白及MBP更易释放入血。本研究结果发现，与未发生DDS患者相比，发生DDS患者S-100B蛋白、MBP水平上调。血液透析患者体内BUN、胆胺、肌酐、甲状旁腺激素等多种毒素蓄积，致使神经递质释放紊乱。而S-100B蛋白、MBP水平较高可调控血脑屏障，促使神经元细胞外钠、钾水平失衡，降低神经元细胞兴奋阈，同时会刺激白细胞介素-6、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子上调，激活免疫应答，导致中枢神经系统兴奋与抑制失衡，提高DDS易感性[19]。

DDS的发生是多因素作用的结果，本研究发生DDS患者年龄、每周透析次数、血清清蛋白、血红蛋白与未发生DDS患者比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，分析其原因在于老年患者体内血管活性因子减少，而多次血液透析会加重血管内膜损伤，血清清蛋白及血红蛋白不足会导致血管阻力增加，脑组织血供受到影响，易出现神经系统症状[20]。但上述因素未能进入Logistic模型，可能与其代表性不足有关。而进入Logistic模型的因素包括BUN、S-100B蛋白、MBP，其水平升高均会增加DDS发生风险。由此推测BUN、S-100B蛋白、MBP可作为DDS风险预测指标。进一步构建DDS风险预测模型，绘制ROC曲线，结果发现BUN、S-100B蛋白、MBP联合预测DDS的AUC为0.853，组外验证显示风险模型预测灵敏度、特异度、准确率分别为80.00%、78.57%、78.78%，具有良好的预测价值，上述推测得到证实。但本研究测试组预测结果与实际结果存在一定偏倚，可能与样本量较小有关，仍需后期扩大样本量进一步探讨。

综上所述，MHD患者血清BUN、S-100B蛋白、MBP水平升高会增加DDS发生风险。基于BUN、S-100B蛋白、MBP水平构建预测模型有助于判断DDS风险，指导临床及早制订防治措施。