陈凤娇，陈 薇，陈洪盛，蒋燕萍

(莆田学院附属医院超声科，福建 莆田 351100)

慢性乙肝(chronic hepatitis B,CHB)是因感染乙型肝炎病毒而引起的一种病程超过6个月或潜在发病的肝脏疾病。据统计，目前我国大约有9300万人被确诊为CHB[1]。由于CHB病程长，因此通常会导致肝脏出现炎症而发生纤维化，严重时可转化为肝硬化和肝癌。肝纤维化可通过药物延缓其发展进程，因此尽早识别CHB患者肝纤维化及其发展程度，对于及时治疗和预防致命的肝病具有重要的临床意义。肝组织病理活检是诊断肝纤维化程度的“金标准”，但却存在着一定的临床应用局限性[2-3]。因此，超声弹性成像技术、血清学诊断模型(APRI评分和FIB-4指数)、乙肝表面抗原等无创方法成为评估CHB患者肝纤维化临床研究和应用的热点[4-5]。二维剪切波弹性成像(two-dimensional shear-wave elastography,2D-SWE)是超声弹性成像的一种新技术，其影像特征对于CHB患者肝纤维化的诊断效能已经较高[6-7]。然而，老年CHB患者因为体质虚弱，通常合并其他疾病，所以肝纤维化发展更为快速且诊断更加困难。为了提高老年CHB患者肝纤维化临床评估准确性，本研究将构建一种2D-SWE和血清学诊断模型的临床混合模型，以期实现老年CHB患者肝纤维化的早期精准诊断，指导临床积极干预治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年12月至2021年12月在莆田学院附属医院就诊的老年CHB患者108例作为研究对象。其中男性73例(67.6%)，女性35例(32.4%)；年龄60～82岁，平均(69.4±6.6)岁；病程11～69个月，平均病程(34.9±11.5)个月。所有患者经肝组织病理活检后按照肝纤维化分期分为3组：无明显肝纤维化组(F0～F1期)、明显肝纤维化组(F2～F3期)、早期肝硬化组(F4期)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：所有患者均满足《慢性乙型肝炎防治指南》规定的CHB诊断标准，且病程持续>6个月；患者依从性好且临床资料齐全；患者及其家属了解本研究全部内容，并自愿签署知情同意书。

排除标准：合并CHB以外的其他病因导致的慢性肝病患者；原发性或转移性肝细胞癌以及其他脏器的肿瘤患者；进行过肝移植术的患者；有脾脏原发病者、血液系统疾病患者；严重心、肺、肾等全身系统疾病患者。

1.3 肝组织病理活检

采用18 G活检针在超声引导下经皮取肝组织，固定液固定后将其送检。肝组织病理分期由医院2名经验丰富的病理科医师阅片，对肝纤维化程度独立进行分析判定。病理诊断分级按Metivar分期方法[8]进行：F0期为无肝纤维化；F1期为汇管区有纤维化但无分隔，为轻度纤维化；F2期为汇管区有纤维化伴少量分隔，为中度纤维化；F3期为有大量分隔但无肝硬化，为重度纤维化；F4期为肝硬化。若肝纤维化分期存在争议，则重新阅片，共商结果至一致。

1.4 2D-SWE检查

采用荷兰飞利浦公司EPIQ7型彩色多普勒超声诊断仪，患者取仰卧位，右上肢上抬至头部，于肝右叶切面选取肝实质区域。避开肝内管道结构，进入SWE模式，弹性取样框大小设定为4 cm×3 cm，取样框上缘距肝包膜下约1 cm。嘱患者屏住呼吸3～5 s，待弹性图像稳定后冻结图像，在成像区域内选取直径约2 cm的感兴趣区，可获得兴趣区内肝脏弹性模量的均值(以国际单位kPa表示)，检测5次取平均值。全部检查均由同一接受过专业培训的超声医师完成。

1.5 血液生化指标检测及评分/指数计算

1.6 统计分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。连续型变量采用mean±SD(正态分布)或中位数(偏态分布)表示。均值的比较采用方差分析，若不满足正态性和方差齐性检验，则使用Kruskal-Wallis H秩和检验进行比较。组间差异的比较，对正态分布且方差齐的连续型变量采用t检验，对方差不齐或非正态分布者采用Wilcoxon秩和检验，分类变量采用χ2检验或Fisher精确检验。采用Pearson分析相关性，绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)，并依据曲线下面积(area under curve,AUC)比较各诊断方法评估预测肝纤维化的价值。诊断效果判定：0.5≤AUC<0.7时诊断准确性较低，0.7≤AUC≤0.9时诊断有一定准确性，AUC>0.9时诊断准确性较高。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组老年CHB患者的一般资料

依据肝组织病理活检的肝纤维化分期结果，将108例老年CHB患者分为三组，其中无明显肝纤维化组37例、明显肝纤维化组60例、早期肝硬化组11例。结果显示：三组老年CHB患者在性别上不存在统计学差异(P>0.05)，均以男性为主(占比>60%)；三组老年CHB患者在年龄上存在统计学差异(P<0.05)，随着年龄增大肝纤维化程度加重；三组老年CHB患者在病程上也存在统计学差异(P<0.05)，随着病程延长肝纤维化程度加重。

2.2 三组老年CHB患者的血清学生化指标

结果如表1所示：三组老年CHB患者在AST表达水平上具有统计学差异(P<0.05)，随着纤维化程度加重而表达水平升高；三组老年CHB患者在PLT表达水平上具有统计学差异(P<0.05)，随着纤维化程度加重而表达水平降低；三组老年CHB患者在ALT表达水平上不具有统计学差异(P>0.05)

表 1 三组老年CHB患者的血清学指标

2.3 三组老年CHB患者的肝纤维化无创评估

结果如表2所示：三组老年CHB患者的肝脏弹性模量、APRI评分和FIB-4指数均随着肝纤维化程度加重而升高，且组间比较具有统计学差异(P<0.05)。

表 2 三组老年CHB患者的无创评估

2.4 2D-SWE、血清学诊断模型与老年CHB患者肝纤维化程度的相关性

2D-SWE和血清学诊断模型(APRI评分和FIB-4指数)评估老年CHB患者肝纤维化的结果与肝组织病理活检分期一致。相关系数r分别为2D-SWE：0.617；APRI评分：0.453；FIB-4指数：0.430(均P<0.05)。其中，2D-SWE诊断效能最佳。

2.5 2D-SWE联合血清学诊断模型对老年CHB患者肝纤维化程度评估的临床价值

图1结果显示：2D-SWE和血清学诊断模型单独及联合均对于老年CHB患者肝纤维化有评估价值(P<0.05)。在单独评估方法预测情况下，2D-SWE比APRI评分、FIB-4指数诊断肝纤维化效能都优异；在联合评估方法预测情况下，2D-SWE联合血清学诊断模型(APRI评分和FIB-4指数)比APRI评分联合FIB-4指数诊断肝纤维化效能优异。结合表3结果：2D-SWE联合血清学诊断模型对老年CHB患者肝纤维化程度具有最高的灵敏度和准确性，即该联合方法具有最高的临床评估准确性。

表 3 各评估方法单独及联合对老年CHB患者肝纤维化评估价值比较

3 讨 论

目前普遍认为肝纤维化是一种创伤愈合性反应，其发生发展是可以通过药物治疗等方法逆转的[9]。因此，准确评估CHB患者肝纤维化程度，尽早采取积极治疗手段，对改善患者生活质量和预后，以及提高其远期生存率、降低死亡率具有重要意义。本研究旨在提出一种具有高准确性、灵敏度及特异性的无创肝纤维化评估方法，以期为老年CHB患者早期肝纤维化诊断提供帮助。

AST、PLT、ALT、γ-球蛋白、Ⅳ型胶原、层粘蛋白等生化指标是最常规且方便的肝纤维化诊断方法。然而，这些指标反映的是全身表达水平，特异性较差，其他脏器疾病也可以引起异常表达。此外，年龄也是这些纤维化指标的重要影响因素。本研究结果表明，老年CHB患者AST和PLT表达水平分别随患者肝纤维化程度加重而升高和降低，而ALT表达水平则不存变化。但李洁[11]等研究结果则表明AST、ALT、PLT的表达水平在不同肝纤维化程度时不存在差异。由此再次证明，血液生化指标评定肝纤维化程度的诊断效能较低，特异性差。

目前，世界卫生组织建议采用APRI评分和FIB-4指数无创方法评估CHB患者肝纤维化程度。然而，APRI评分和FIB-4均是基于血液生化指标计算而得到的，其精确度和特异性均不能令人满意[4，12]。2D-SWE是继瞬时弹性成像之后发展起来的，它可以在超声图像的实时指导下无创测量肝组织弹性模量，从而判断其纤维化程度。有研究报道[6-7,13]，2D-SWE的灵敏度，特异度，准确率均比较高，且操作简便、无创可靠。但也有研究[14]表明CHB患者发生肝细胞性黄疸时，会引起胆红素升高，这会导致2D-SWE评估肝纤维化程度的准确性偏低，假阳率也升高。此外，2D-SWE测值准确性会受到肝脂肪变化的影响，而且肝血清学测值增高肝脏硬度值也会高于应有的纤维化分期[7,15]。这些研究表明2D-SWE成像也具有一定的局限性。本研究结果显示，2D-SWE测量的肝脏弹性模量随肝纤维化程度增加而增大。虽然，2D-SWE和血清学诊断模型(APRI评分和FIB-4指数)的指标均与肝纤维化程度呈正相关性，但各种无创评估方法在单独和联合应用时，以2D-SWE联合血清学诊断模型评估老年CHB患者肝纤维化的准确性、灵敏度和特异性最高。

综上所述，本研究得到一种基于2D-SWE成像联合临床血清学诊断模型的肝纤维化无创评估混合预测模型，能够精准预测老年CHB患者的肝纤维化程度，具有很高的诊断效能，可指导临床早期干预肝纤维化的发生发展，值得进一步研究和推广。