王琳，宁绍爽，张俸萁，李国文，刘新奎

郑州大学第一附属医院1放疗二科，4病案管理科，郑州 450052

2南阳医学高等专科学校医学技术系，河南 南阳 473000

3河南科技大学第一附属医院肿瘤放疗科，河南 洛阳 471000

髓母细胞瘤（medu lloblastoma，MB）常发生于小脑或第四脑室，占所有中枢神经系统肿瘤的12%～25%[1]。给予MB患者更大范围的手术切除后，患者的生存期能够延长。1953年PATERSON和FARR[2]证明颅脑放疗可以显著提高MB患者的生存率。研究表明，多模式的有效治疗可使MB患者长期生存，标危组患者的5年生存率可达70%以上，高危组患者的5年生存率可达60%[3]。Rolland和Aquilina[4]的研究纳入581例复发性髓母细胞瘤（recurrent medulloblastoma，rMB）患者，复发后中位总生存期（overall survival，OS）为18.5个月。Dunkel等[5]研究报道了25例rMB患者的5年生存率约为24%。目前针对rMB患者的治疗方法包括二次手术切除、再程放疗、自体外周血干细胞移植支持下大剂量化疗、低剂量口服依托泊苷、使用生物靶向药物或上述模式的组合[6]。本研究对rMB患者的病历资料进行分析，探讨rMB患者预后的影响因素，旨在为其临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2018年1月郑州大学第一附属医院经病理检查确诊且经影像学检查证实复发的rMB患者。纳入标准：①经病理检查确诊为MB；②增强MRI或正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）/CT检查证实复发；③病历资料完整，随访未中断；④患者死于原发肿瘤进展。排除标准：①继发性MB；②二次手术后病理结果为非MB。依据纳入和排除标准，本研究共纳入56例患者。记录患者的病历资料，包括病理分型、危险度、复发部位及复发后是否手术、化疗、放疗等[7]。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

复发后治疗方法包括手术、放疗及化疗。再程放疗时，需根据患者具体情况，尽量给予全脑30 Gy、全脊髓26 Gy、复发部位44 Gy的放疗剂量。化疗方案：放疗开始第1天，给予顺铂75 mg/（m2·d）+洛莫司汀80 mg/（m2·d）+长春新碱1 mg/（m2·d）连续2～3天的治疗，6周为1个治疗周期，共治疗4～6个周期。或者给予卡铂200 mg/（m2·d）+长春新碱1 mg/（m2·d）连续2～3天的治疗，6周为1个治疗周期，共治疗4～6个周期。化疗结束后，条件允许的患者，可继续口服替莫唑胺巩固及维持治疗，定期复查血常规。脊髓转移的患者，接受氨甲蝶呤10 mg+阿糖胞苷40 mg+地塞米松5 mg加入10 ml生理盐水中缓慢鞘内注射，每周1次，连续9次。

1.3 疗效评价

采用世界卫生组织（World Health Organization，WHO）实体瘤疗效评价标准评价患者的临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：治疗后肿瘤病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解（partial response，PR）：治疗后肿瘤体积缩小≥50%，至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD）：治疗后肿瘤体积缩小＜50%或增大＜25%；疾病进展（progressive disease，PD）：治疗后肿瘤体积增大≥25%，或出现新病灶。有效率（response rate，RR）=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.4 随访方法

治疗完成后，对患者进行电话随访及门诊随访，随访截止时间为2021年5月，期间进行MRI检查，记录患者的复发和生存情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示；采用多因素Cox比例风险回归模型分析rMB患者OS的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

本研究纳入的56例rMB患者中，34例（60.71%）为经典型髓母细胞瘤（classic medulloblastoma，CMB），16例（28.57%）为促纤维增生/结节型髓母细胞瘤（desmoplastic/nodular medulloblastoma，DMB），6例（10.71%）为大细胞/间变型髓母细胞瘤（large cell/anaplastic medulloblastoma，LC/A MB）。40例（71.43%）标危患者，16例（28.57%）高危患者。肿瘤局限在大脑原发部位12例（21.43%），播散到大脑其他部位8例（14.29%），播散到脊髓14例（25.00%），广泛转移22例（39.29%）。

2.2 复发后治疗方法及效果

复发后接受手术8例（14.29%），再程放疗18例（32.14%），化疗50例（89.29%）。56例rMB患者的OS为1～66个月，中位OS为12.85个月。其中，接受化疗的患者有效率为54%。

2.3 rMB患者OS 影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示，病理分型、危险度、复发后再程放疗、复发后化疗可能不是rMB患者OS的影响因素（P＞0.05）；复发部位、复发后手术均可能是rMB患者OS的影响因素（P＜0.01）。（表1）

表1 rMB患者OS影响因素的单因素分析

2.4 rMB患者OS 影响因素的多因素分析

多因素分析结果显示，复发部位、复发后手术均是rMB患者OS的独立影响因素（P＜0.05）。其中，局限于原发部位、播散到脊髓及复发后手术切除的患者预后较好。（表2）

表2 rMB患者OS影响因素的多因素分析

3 讨论

2016年WHO根据组织病理学的差异，将MB分为4种组织学类型：CMB、LC/A MB、DMB和广泛结节型髓母细胞瘤（medulloblastoma with extensive nodularity，MBEN）。本研究中CMB、DMB和LC/A MB患者所占比例分别为60.71%、28.57%和10.71%，无MBEN。DMB和MBEN预后较好，LC/A MB预后较差[8]。本研究中，CMB、DMB和LC/A MB复发患者的中位OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。国际上将年龄＜3岁、M1～4期和（或）术后残留肿瘤体积≥1.5 cm2视为高危因素。年龄≥3岁、M0期和（或）术后残留肿瘤体积＜1.5 cm2视为标危因素[7]。本研究结果表明，初次确诊时的危险度对rMB患者的预后无显著影响。

研究表明，局部复发的rMB患者预后较好，而广泛转移的rMB患者生存期较短[9]。本研究结果表明，复发部位局限于原发部位、播散到大脑其他部位、播散到脊髓、广泛转移的rMB患者的中位OS分别为16.53、3.84、13.91、12.25个月，差异有统计学意义（P＜0.01），与上述研究报道的结果相符。MB可以通过脑脊液播散转移，临床上对于一般状况较好、占位效应明显的局部复发肿瘤推荐手术治疗[10-11]。本研究结果表明，复发后手术和未手术患者的中位OS比较，差异有统计学意义（P＜0.01），复发后手术患者的中位OS更长。Rolland和Aquilina[4]研究rMB患者的生存情况，结果表明，在条件允许的情况下，复发后手术的患者具有较长的中位OS，由此可见，手术对于rMB患者预后具有重要作用。同时，应当重视术后患者的综合性管理干预，以改善肿瘤切除术后患者的预后[12]。

本研究结果显示，复发后再程放疗和未再程放疗患者的中位OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对于MB患者来说，再次放疗具有挑战性，累积的神经毒性可能带来不良预后[13]。Thompson等[14]研究认为，与高危组相比，标危组MB患者全脑全脊髓照射时需要的剂量较小。Tarbell等[15]研究214例高危MB患者，给予全脑全脊髓较高放疗剂量的同时辅助化疗，可使患者获得较好的生存获益。体部立体定向放疗能够对肿瘤进行适形度高的大剂量放疗，是rMB患者的优选治疗方法，可以有效控制脊髓的复发病灶[16]。碳离子放射治疗（carbon ion radiotherapy，CIRT）具有优越的生物特性和物理特性，治疗发生在脑干附近的MB时，可在保证肿瘤区高剂量的同时，使肿瘤周围危及器官的辐射剂量急剧衰减，起到保护脑干的作用[17]。

本研究中50例rMB患者接受化疗，有效率为54%，说明以铂类为基础的多药联合化疗确实可使rMB患者获益，与相关文献报道的结果相似[18]。但是，复发后再程化疗和未再程化疗患者的中位OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。也有研究报道，伊立替康、替莫唑胺、长春新碱治疗MB可显著降低整体肿瘤负担，对儿童肿瘤的疗效尤为明显[19]。Gupta等[20]一项小样本量的研究表明，给予rMB患者铂类化疗联合二次放疗后，2年无进展生存率及总生存率分别为46%和51%。Bokun等[21]研究表明，放化疗联合治疗可降低MB患者的复发率，是患者预后的保护因素。

综上所述，rMB患者的OS较短，且与复发部位、复发后是否手术相关，应重视首次治疗，尽可能控制疾病复发。一旦复发，在条件允许的情况下尽可能手术。