李 维 周丽屏 康苏娅

南京医科大学姑苏学院 南京医科大学附属苏州市立医院产科，江苏苏州 215002

遗传性球形红细胞增多症 （hereditary spherocy tosis，HS）是最常见的遗传性红细胞膜缺陷性疾病，以反复发生的血管外溶血性贫血、间歇性黄疸和脾大为主要临床表现。临床表现轻重不等，表现为无症状，也可表现为重度贫血和黄疸。脾切除术是HS 的首要治疗方法。HS 是因编码红细胞膜蛋白的基因如SPTA1、SPTB、ANK1 基因、SLC4A1 基因等发生突变引起膜骨架蛋白异常缺陷，导致胞膜脂质丢失，红细胞由双凹圆盘状膨胀为球形，红细胞膜的变形能力和弹性减弱。未行脾切除术的HS 患者球形细胞易滞留于脾脏，出现脾肿大和脾亢进表现，在一定程度上，脾脏增大的程度与HS 病情严重程度相关。女性妊娠过程中，有生理性血液稀释现象，可出现生理性血红蛋白降低，鉴于HS 的球形红细胞较多，血红蛋白相对减少，机体运氧减少，机体各器官可出现缺氧及酸中毒等症状。孕期对各种营养物质的需求增加，妊娠合并未行脾切除术的HS 患者更易出现贫血症状，其贫血程度因人而异，对妊娠及分娩的影响亦未可知，南京医科大学附属苏州医院（以下简称“本院”）报道2 例同期未行脾切除术的遗传性球形红细胞增多症孕妇足月择期分娩和孕期管理。

1 病历资料

1.1 病例一

居某，女，27 岁，G1P0，于2021年10月13日因“停经38周，确诊遗传性球形红细胞增多症4月余”入院。末次月经（last menstrual period，LMP）：2021年1月20日。患者早孕期建卡时查血常规无明显异常，自孕中期开始，血红蛋白（hemoglobin，Hb）88 g/L（孕12 周）→59 g/L（孕19 周），B 超提示脾脏大小160 mm×64 mm（孕12 周）→201 mm×52 mm（孕19 周）→173 mm×60 mm（孕28 周），患者孕19 周时因重度贫血入本院血液科治疗。查外周血细胞形态分析：红细胞（erythrocyte，RBC）形态，成熟红细胞呈圆形或类圆形，大小不均，易见球形红细胞，未见其他异常细胞。叶酸>23.00 ng/ml；维生素B，255 pg/ml；促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）：376.46 U/ml，铁蛋白211.75 ng/ml。红细胞脆性试验，开始溶血0.54%，完全溶血0.28%，本院血液科根据其临床表现、实验室检查和家族史确诊为遗传性球形红细胞增多症，建议其终止妊娠，患者及家属拒绝，予MAP 成分输血4日改善贫血。患者孕23 周至上海瑞金医院就诊，医生建议强的松3 片/次qd 口服保胎治疗，本院门诊随访。孕28 周时患者入本院予地塞米松促胎肺成熟（5 mg q12 h×4）、硫酸镁静滴（10 g qd×2）。孕期随访产科B 超，胎儿各器官发育良好，适龄生长，无生长受限、宫内缺氧等并发症，随访PSV 未提示胎儿贫血。患者孕28 周后未出现头晕、心慌等贫血症状。孕28 周后，患者仅服用叶酸1 片/次qd 和强的松3 片/次qd，并未出现需紧急输血的严重贫血症状，其Hb 数值维持在80～90 g/L。既往史：患者既往体健，幼时体检时发现轻度贫血，未予重视。月经婚育史：患者平素月经规则，0-0-0-0。家族史：其母幼时曾因HS 行脾脏切除术。

入院查体显示，皮肤巩膜未见黄染，口唇黏膜苍白。心肺听诊未闻及异常杂音。妊娠腹，肝脏肋下未触及，脾脏位于左锁骨中线肋下四横指，质韧，无压痛，双下肢无水肿。产科检查：宫高33 cm，腹围99 cm，胎心145 次/min，胎膜存，S-2，宫口未开。

辅助检查显示，患者入院后查白细胞（leukocyte，WBC）：8.51×10/L，RBC：2.50×10/L，Hb 88 g/L，血小板（platelet，PLT）：188×10/L，红细胞平均体积（mean corpuscular volume，MCV）：105.6 fl，红细胞平均血红蛋白量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）：35.2 pg，红细胞平均血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concerntration，MCHC）：334 g/L，网织红细胞（reticulocyte，RET）：25.4%；总胆红素（total bilirubin，TBil）：34.8 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBil）：11.5 mol/L，间接胆红素（indirect bilirubin，IBil）：23.3 mol/L。

外科会诊认为分娩期间，因腹压增加导致的脾脏破裂风险较小，根据胎儿孕龄及产检B 超估计胎儿体重2 500 g 左右，胎位为左枕前，头盆相称，且孕妇无其他产科因素的阴道分娩禁忌，检查宫颈评分5 分，予水囊引产。

妊娠结局，患者于孕38周平产一男婴，产程顺利，产时出血230 ml，新生儿Apgar 评分10-10，患者分娩后24 h 查：Hb 77 g/L，TBil 63.5 μmol/L，DBil 28.2 μmol/L，EPO 151.55 mU/ml，查体：脾脏边缘位于左锁骨中线肋弓下三横指处，无压痛。产后72 h，新生儿因高胆红素血症，新生儿肺炎转入本院新生儿科就诊。患者产后42 d 体检查血常规：RBC 3.10×10/L，Hb 98 g/L，PLT 174×10/L，MCV 91.3 fl，MCH 31.5 pg，MCHC 346 g/L。

1.2 病例二

刘某，31 岁，G3P2，于2021年11月1日因“确诊HS 5年，停经38周”入院，2015年首次妊娠，孕期长期轻度贫血，未特殊处理，足月顺娩一女婴，婴儿6月龄时，贫血严重就医诊断为HS，母女二人行基因检测确诊，检查结果提示患者存在STPB 基因c.1795+1G>A 杂合突变。本次妊娠孕期轻度贫血，为正细胞正色素性，孕20 周羊穿行HS 相关基因检测阴性。患者自建卡起服用益血生、 多糖铁胶囊改善贫血，Hb 维持在90 g/L 左右，患者孕期定期产检，胎儿适龄生长。家族史无特殊。

入院查体：皮肤巩膜未见黄染，口唇黏膜未见苍白。心肺听诊未闻及异常杂音。妊娠腹，肝脏肋下未触及，脾脏位于左锁骨中线肋下3 cm，质韧，无压痛，双下肢无水肿。产科检查：宫高36 cm，腹围97 cm，胎心144 次/min，胎膜存，宫口未开。

辅助检查显示，入院后完善相关检查：RBC 3.00×10/L，Hb 103 g/L，PLT 131×10/L，RET：9.2%，MCV 100.7 fl，MCH 34.3 pg，MCHC 341 g/L，TBil 22.6 μmol/L，DBil 4.4 mol/L。腹部B 超示：脾脏大小135 mm×52 mm，包膜完整。

妊娠结局，检查宫颈条件，评分5 分，考虑患者经产妇，无阴道分娩禁忌，予水囊引产。患者试产过程中，因宫缩乏力，产程停滞中转剖宫产终止妊娠，娩出一女婴，手术出血300 ml，新生儿Apgar 评分10-10，术中探查未见明显增大脾脏。术后24 h 查患者Hb 99 g/L，RBC 2.95×10/L，PLT 144×10/L。患者未出现严重贫血、感染等症状。新生儿体健，无贫血黄疸等表现，产后3 d 出院。患者产后42 d 查：RBC 3.40×10/L，Hb 106 g/L，PLT 141×10/L，MCV 94.1 fl，MCH 31.3 pg，MCHC 332 g/L。

2 讨论

遗传性球形红细胞增多症的临床表现为血管外溶血性贫血、间歇性黄疸和脾大，临床表型轻重不等，轻症者可无症状，重症者需输血或行脾切除术。HS 是一种常染色体显性遗传病，15%为常染色体隐性遗传，少部分为基因突变。编码红细胞膜蛋白的SPTA1和SPTB 基因（血影蛋白）、ANK1 基因（锚蛋白）和SLC4A1（带3 蛋白）基因发生突变引起膜骨架蛋白异常，导致红细胞膨胀为球形，可塑变形性减弱。STPB是最常见的HS 基因突变之一，SPTB 突变通过β 光谱蛋白的功能丧失引起遗传性球形红细胞增多。球形红细胞质脆不易通过脾窦，在脾脏和血管中破裂，可引起脾功能异常与黄疸。病例二为先证者母亲，无家族史。SPTB 基因检测报告提示患者存在STPB 基因突变。病例一的肝功能检查：DBil/TBil>0.2，表明患者孕期长期存在溶血性黄疸。

女性妊娠过程中，妊娠中期时母体血浆增加25%～80%，可出现生理性Hb 降低。一项回顾性研究表明发展中国家中有将近50%孕妇怀孕期间出现不同程度的贫血，14.7%孕妇有孕中期贫血，16.6%存在孕晚期贫血。孕妇对叶酸和铁的需求量大，易发生缺铁性贫血；球形红细胞变形能力和弹性较差，易发生破裂溶血，增加产科分娩难度。

未行脾切除术的HS 孕妇贫血的治疗由发病时间、严重程度等多方面评估。在妊娠期生理性贫血与HS 的双重作用下孕妇的贫血症状较正常孕妇重，脾脏增大的程度与HS 病情严重程度相关。临床医生需评估溶血、Hb 的恢复、胆石症的防治、脾脏功能、病理性细菌感染的防治等问题。脾切除术被认为是中重度遗传性球形红细胞增多症的首选治疗方法，可明显减少球形红细胞的破坏，改善临床症状，但球形红细胞依然存在，红细胞并未恢复正常形态。患者若症状较轻，实验室检查无明显异常指标，则仅需对症治疗。若妊娠中期发生溶血危象，可行脾切除术治疗。有严重者在孕中期由于脾功能亢进 （脾脏大小20.0 cm×15.0 cm×5.5 cm）、严重贫血（Hb 5.6 g/L）行脾切除术。患者若在应激时红细胞生成反应迟钝，无法完全代偿溶血，可发生溶血危象，需紧急输注血液制品。有研究表明，30%左右未进行脾切除的患者会出现严重并发症，然而大部分患者孕期查血红蛋白均有不同程度的下降。当未切脾的HS 患者出现孕晚期重度贫血时，不推荐进行脾切除术，由于反应性血小板增多可能会增加血栓栓塞的危险，且妊娠晚期腹腔压力较高，麻醉药品对胎儿的影响较大，通常采用支持性治疗帮助患者纠正贫血，当患者贫血改善，拟终止妊娠。国内有文献报道了一名妊娠37周的重度贫血HS 孕妇，入院后予输血辐照红细胞纠正贫血，充分术前准备后行剖宫产术，成功娩出胎儿，脾脏无损伤，未行脾切除术。

本资料的两例遗传性球形红细胞增多症合并妊娠的孕妇孕期Hb＜110 g/L，可诊断其为妊娠期贫血。妊娠期贫血与胎儿早产、低出生体重、胎膜早破等不良妊娠结局有关。一项荟萃分析表明，孕期补充叶酸与铁剂可改善分娩结局。妊娠期贫血多为缺铁性贫血，治疗前需评估血红蛋白数量和红细胞水平以及各种指标，查找病因，判断有无免疫系统异常，纠正贫血，若病人出现多器官损伤和功能障碍，应积极寻找病因，必要时输血以纠正贫血状态，若威胁产妇安全，则需尽快终止妊娠。

3 小结

妊娠合并遗传性球形红细胞增多症的病例报道较少，目前尚无研究表明孕妇怀孕期间早产、流产、出血风险与球形红细胞增多相关。当患者出现Hb 降低，少有医者关注贫血原因，大多仅给予对症治疗，这2 例患者平安分娩为今后诊治妊娠合并遗传性球形红细胞增多症提供了临床依据。但目前同种病例少见，无法在临床上形成系统的检查方法和治疗体系。