高 琲 王 静 葛 斌▲

1.甘肃省人民医院药剂科，甘肃兰州 730000；2.宁夏医科大学药学院，宁夏银川 750004

颅内感染和癫痫是神经科最常见的两种疾病，二者作为共病发生在儿童患者身上的情况也很常见，进行药物治疗时可能存在需权衡利弊之处，如部分抗菌药物的不良反应可能会增加癫痫发作风险，又如抗感染和抗癫痫药物之间可能发生药代动力学相互作用而影响疗效或引起毒性。本文中临床药师为1 例诊断为颅内感染合并癫痫的儿童患者多次提供药学服务，在患儿抗感染与抗癫痫治疗方案因产生相互作用而致癫痫控制不佳的情况下，利用药学专业知识分析查找原因、归纳总结相互作用的临床特点，并在综合儿童患者特殊的病生理特点和药物可能产生的不良反应等因素基础上，协助临床医生更换药物治疗方案，保证患儿用药安全、有效。

1 病历资料

患儿，男性，14 岁，身高170 cm，体重50 kg。主因“外伤后头痛、发热6 d，加重伴左侧肢体无力1 d”于2021年10月22日在甘肃省人民医院住院。患儿于入院前6 d 在校时头部受到撞击，无特殊不适，未予重视；5 d 前家属发现其额头部肿胀，就诊于当地医院，期间监测体温，波动在38℃左右，给予对症治疗（具体治疗措施不详）后未见好转。1 d 前头痛症状加重，并出现左侧肢体无力伴恶心呕吐症状，呕吐物为胃内容物。自发病以来，患儿神志清楚，语言流利，二便如常，饮食如常，体重无明显增减。既往体健，否认手术史、输血史、传染病史，否认家族史，否认食物、药物过敏史，否认不良反应及处置史等。

1.1 体格检查

体温37.9℃，脉搏72 次/min，呼吸21 次/min，血压121/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反应灵敏，双侧眼球各方向运动无障碍，无复视，未引出水平及垂直眼震，伸舌偏左，无面瘫，颈强直，左上肢肌力Ⅰ级，左下肢肌力Ⅱ级，右侧肢体肌力正常，四肢肌张力正常，左侧巴宾斯基征（+），共济运动未查。格拉斯哥昏迷（Glasgow coma scale，GCS）评分14 分。

1.2 辅助检查

血常规：白细胞计数17.8×10/L，中性粒细胞比例79.5%。细菌感染二项： 降钙素原0.742 ng/ml，白介素-6 79.92 pg/ml。C-反应蛋白：169.30 mg/L。脑脊液检查显示，常规：无色透明，潘迪氏试验（-），白细胞数86/mm，中性粒细胞62%，淋巴细胞30%，红细胞计数73/mm；生化：氯113 mmol/L，糖3.69 mmol/L，总蛋白0.43 g/L，腺苷脱氨酶0 U/L。特殊涂片三项：革兰氏染色见较少量白细胞、细菌及真菌。墨汁染色（-），抗酸染色（-）。生化：总蛋白60.77 g/L，白蛋白31.15 g/L，直接胆红素13.23 μmol/L，谷丙转氨酶170 U/L，谷草转氨酶69 U/L，谷氨酰转肽酶179.26 U/L，碱性磷酸酶289 U/L，尿素2.77 mmol/L，血肌酐48.59 μmol/L，钾4.3 mmol/L，钠124 mmol/L，氯92 mmol/L，钙1.99 mmol/L，磷1.05 mmol/L，镁0.81 mmol/L。急诊CT 提示：大脑纵裂池及右侧颞顶部硬膜下慢性期血肿；右侧额叶稍高密度，多考虑血管影，挫伤不除外；多组副鼻窦炎；顶部头皮下血肿；胸部和颈椎平扫CT 未见明显异常。

1.3 诊断

①硬膜下血肿；②顶部头皮下血肿；③颅内感染；④癫痫。

1.4 治疗

患儿入院当日，考虑颅内感染，给予注射用盐酸万古霉素（浙江医药股份有限公司，国药准字H20033366，生产批号：113210815，规格：0.5 g）0.5 g，ivgtt，q6 h 联合注射用美罗培南（深圳市海滨制药有限公司，国药准字H20010249，生产批号：9191018219，规格：0.25 g）1 g，ivgtt，q8 h 经验性抗感染治疗，同时给予脱水降颅压、补液、补充电解质、营养支持等。患儿入院3.5 h，突发全身抽搐，呼之能应，考虑癫痫发作，给予注射用丙戊酸钠（四川科瑞德制药股份有限公司，国药准字H20084540，生产批号：200407，规格：0.4 g）4 mg/h 持续泵入，2 min 后患儿抽搐缓解。入院4 h，患儿再次发生全身抽搐，呼之能应，考虑为癫痫持续状态，给予地西泮注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020957，生产批号：2007031，规格：2 ml:10 mg）5 mg 缓慢静推。2 min 后患者抽搐缓解。之后患儿反复多次发生抽搐，在丙戊酸钠治疗基础上，继续分步给予注射用苯巴比妥钠（福建闽东力捷讯药业有限公司，国药准字H20057384，生产批号：200301，规格：0.1 g）和咪达唑仑注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字，生产批号：MZ200208，规格：1 ml:5 mg）等。但治疗效果始终不理想，患儿频发抽搐，遂转入ICU。

入住ICU 后，患儿再次突发癫痫，立即予地西泮注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020957，生产批号：2007031，规格：2 ml:10 mg）10 mg 静推，约1 min 后患儿抽搐缓解。医生邀请临床药师会诊，对患儿发展为癫痫持续状态后给予标准治疗，但症状仍未得到有效控制的原因及下一步诊疗方案进行讨论。临床药师通过医嘱重整、文献查阅等方式，协助医生查找癫痫控制不佳的原因，可能为美罗培南与丙戊酸钠联合使用致丙戊酸钠血药浓度大幅降低有关，并对患儿抗感染和抗癫痫方案进行了调整。更换方案后，至出院前，患儿未再出现癫痫发作，血常规、细菌感染二项及脑脊液常规和生化检查各项指标均恢复至正常水平。

2 讨论

2.1 癫痫原因分析

患儿癫痫发作的原因有两方面：一方面，考虑与原发病相关。颅脑损伤和中枢神经系统感染，为癫痫的常见获得性病因。50%～60%的患者在外伤后1年内，尤其在4～8 个月内非常容易出现癫痫首次发作，且15 岁以下（尤其是5 岁以下）儿童的创伤性脑损伤和癫痫的发病率均较高，全身强直阵挛发作是儿童中最常见的发作类型（33%）。本例患儿首次癫痫发作的时间为颅脑损伤后第7 天，且存在硬膜下血肿，属于颅脑创伤后癫痫（post-traumatic epilepsy，PTE）早期发作的危险因素。另一方面，需考虑药源性癫痫可能。临床药师梳理患者用药信息，对其住院医嘱重整的过程中发现患者使用的碳青霉烯类（carbapenems，CBPMs）抗菌药物美罗培南可能会诱发癫痫发作。美国食品药品监督管理局批准的药物说明书中，三种CBPMs 亚胺培南、 美罗培南和厄他培南诱发癫痫发作的频率分别为0.4%、0.7%和0.5%。不同品种CBPMs 致痫风险meta 分析结果显示，CBPMs 致痫的总体发病率较低，但高于其他抗菌药物；与非碳青霉烯类相比，亚胺培南的致痫性更强，而美罗培南、厄他培南和多利培南与癫痫发作风险增加无关。因此该患儿癫痫发生的原因主要是由原发病颅脑损伤所致，也可能与中枢神经系统感染相关;由美罗培南所致的药源性癫痫发生的可能性较低。

2.2 癫痫控制不佳的原因分析

对于确诊PTE 的患者，应采用规范化药物治疗，常用药物如苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、卡马西平等均可选用。该患儿癫痫治疗方案符合中外指南对于儿童癫痫持续状态治疗流程，但治疗效果并不理想。临床药师考虑癫痫控制不佳可能是由于美罗培南与丙戊酸（valproic acid，VPA）发生药代动力学相互作用，使VPA 血药浓度大幅降低而导致药效降低所致。该相互作用机制较为复杂，包括减少肠道吸收，抑制丙戊酸钠-葡萄糖醛酸 （VPA-glucuronic acid，VPA-G）水解，诱导丙戊酸钠肝葡萄糖醛酸化，增加VPA-G 的肾脏清除率以及增加VPA 在红细胞中的分布等。

为进一步确证患儿癫痫控制不佳是由上述相互作用所致，临床药师通过查阅文献获取了两者相互作用的特点：2021年一项纳入了12 项研究的系统评价与meta 分析证实，与单独使用VPA 相比，CBPMs与VPA 联合使用会显著降低VPA 的浓度，且在CBPMs 治疗启动1～3 d 内开始下降，联合治疗期间癫痫发作频率增加26.3%，停用CBPMs 后1～2 周VPA浓度上升至使用CBPMs 前的水平。一项对重症监护病房成人患者10年回顾性研究指出，在伴随CBPMs 治疗期间，VPA 血清浓度与癫痫发作和癫痫持续状态的风险显著相关。也有对神经科住院患者2年的回顾性分析证实上述药物相互作用的发生与VPA 和/或美罗培南的日剂量无关；且在儿童住院患者中，几乎所有联用VPA+CBPMs 的患者，在联用24 h内即出现了血浆VPA 水平的迅速下降。鉴于上述特点，临床药师认为患儿入院后频繁发作的癫痫以及癫痫持续状态在采用标准治疗方案后仍无法有效控制的原因与CBPMs 与VPA 的相互作用密切相关，因此建议首先停止美罗培南与丙戊酸钠同时使用的治疗方案，并且行丙戊酸钠血药浓度监测。医生采纳临床药师建议，立即行丙戊酸钠血药浓度监测，结果回报23 μg/ml，远低于有效治疗浓度。

2.3 调整药物治疗策略

在明确患儿癫痫控制不佳的原因后，为避免CBPMs 与VPA 相互作用的产生，需重新制订抗感染或抗癫痫治疗方案。

2.3.1 抗感染治疗方案的调整 对于神经外科中枢神经系统感染的经验性治疗，2021 版中国专家共识推荐使用万古霉素联合抗假单胞菌的头孢菌素（如头孢吡肟、头孢他啶）或碳青霉烯类（高等级，强推荐）。尽管CBPMs 中，亚胺培南/西司他汀与VPA 联用致其血药浓度下降的幅度低于美罗培南和厄他培南，但鉴于CBPMs 药物普遍致VPA 下降的事实，在抗感染治疗方案调整时不考虑更换为CBPMs 同类中其他品种。有研究指出，当VPA 治疗不能中断或转到其他治疗方案时，在需要覆盖耐多药的革兰氏阴性病原体的情况下，应考虑使用CBPMs 以外的抗生素。而头孢吡肟和头孢他啶均会对神经系统产生毒性，头孢吡肟致癫痫发作的风险甚至比美罗培南高10 倍，结合本院病原学构成特点，临床药师建议抗感染治疗方案调整为万古霉素联合注射用头孢曲松（上海罗氏制药有限公司，国药准字H10983037，生产批号：SH6831，规格：0.5 g）。

2.3.2 抗癫痫治疗方案的调整 丙戊酸作为癫痫全面强直阵挛发作患者的一线用药毋庸置疑，但当一线药物治疗无效或不能耐受时，拉莫三嗪、氯巴占、左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯或苯巴比妥可作为添加治疗; 如果抗癫痫药物因副作用或持续癫痫发作而失败，应开始使用第二种药物（可能是替代的一线或二线药物），并增加到足够或最大的耐受剂量，然后第一种药物应逐渐减少。目前患儿VPA 血药浓度远低于有效治疗浓度，且在短时间内难以恢复，临床药师建议增加第二种抗癫痫药物。考虑患者为儿童，二线治疗药物中左乙拉西坦剂量相关的副作用（头痛、困倦、易激惹、感染、类流感综合症）以及长期治疗的副作用均较少，且左乙拉西坦与VPA 发生相互作用的风险较低，因此临床药师建议在丙戊酸治疗基础上增加左乙拉西坦片（浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20143178，生产批号：A200071904，规格：0.5 g）作为二线治疗药物。医生采纳上述意见，调整治疗方案。

3 小结

综上所述，在颅内感染合并癫痫患者的治疗过程中，需密切关注药物间的相互作用与不良反应。一方面，抗感染经验治疗需选择能覆盖可能的病原菌且致痫风险低的抗菌药物品种，尽可能减少药源性癫痫发生的风险。另一方面，抗癫痫药物需根据癫痫发作类型选择用药，避免使用可能与抗菌药物产生相互作用而使药效减低的品种，如一线治疗无效或不能耐受，可添加二线治疗药物。同时应认识到抗癫痫药物血药浓度监测对于治疗的重要指导意义，规范并加强血药浓度监测。该案例中，临床药师通过医嘱重整、文献查阅及药学监护等多种方式为患者多次提供药学服务，从药师角度分析癫痫发作及控制不佳的原因，对CBPMs 与VPA 相互作用的机制、 特点及需权衡利弊的问题的解决策略进行了详细归纳与总结，且结合儿童这一特殊人群的病生理特点，协助医生为患儿重新制定了较为安全、有效的药物治疗方案，充分体现了临床药师参与药物治疗实践的价值和意义。