艾迪，姚婉茹，陈振萍，李刚，刘国青，甄英姿，吴心怡，吴润晖

（1.国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院 血液病中心 儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室 儿科学国家重点学科 儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京 100045；2.国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院 北京市儿科研究所 血液疾病研究室，北京 100045）

血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）是一种常见的遗传性出血性疾病，由 Eric von Willebrand 在1926年首次报道，发病率约为0.1%～1%［1］。vWD 是由血管性血友病因子（ von Willebrand factor，vWF） 数量或质量缺陷所致。vWD 分为1 型、2 型、3 型，其中3 型vWD 约占vWD的1%～5%，是最严重的类型。3 型vWD 患者常儿童期发病、症状重，临床表现包括鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑和月经过多，还可以表现为类似于血友病的关节出血和肌肉出血，出血频繁，需要接受以防止出血为目标的预防治疗［2］。

vWD 患儿存在诊断率低、没有特殊治疗药物、药品支付能力有限等不良现状，严重影响了该病患儿群体的生存质量，尤其是需要预防治疗的3 型vWD 患儿。本文旨在通过对在本中心收治登记的3 型vWD患儿进行临床数据采集和分析，了解我国儿童3 型vWD 诊治现状，为进一步开展规范化诊疗提供帮助。

1 对象和方法

1.1 研究对象

对2009年4月至2021年5月于本中心登记注册的3 型vWD 患儿的临床数据进行回顾性收集（注册号：ChiCTR2000037821），并通过电话询问、微信信息填报等方式随诊。所有检查及治疗获得患儿及其监护人知情同意。

所有纳入病例均符合国际止血与血栓协会（ISTH）推荐诊断标准［3］及2022年vWD 诊断及治疗中国专家指南［4］对3 型vWD 的诊断。本研究经本院伦理委员会审批批准（伦理批号：2020-Z-095）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 回顾性资料收集：收集在我院登记系统中登记的3 型vWD 患儿的相关人口学资料、临床症状、诊断年龄、首次出血年龄。

电话询问、微信信息填报：向患儿及患儿家长电话询问目前出血情况（出血部位、ABR、并发症），治疗情况（包括方式、药物类型、剂量、频率）、生活质量（学龄期患儿就学情况、学校活动情况）。通过微信“问卷星”发放“疾病家庭负担量表”，家长填报后统一收集分析。

1.2.2 相关定义［4-6］3 型血管性血友病：vWF 缺失或检测不到（抗原及活性均＜3%），符合常染色体隐性遗传，存在自发性出血表现或外伤、围手术期出血增多，排除其他出血型疾病。

鼻出血：出血大于10 分钟或需要就诊，压迫、烧灼或抗纤溶治疗的出血。

关节出血：关节的异常感觉，伴有以下任何一条：①出现关节表面肿胀或皮温升高；②出现疼痛；③进行性活动受限或四肢较平日活动困难。对于婴儿或小幼儿，不愿自行活动四肢可能提示有关节或肌肉出血。

严重月经出血（Heavy Menstrual Bleeding，HMB）：经期延长＞7日或经量＞80 mL／日。

严重出血（Severe Bleeding）：指关节出血、严重月经出血和引起血红蛋白下降的鼻出血等。

1.2.3 评分量表 国际血栓与止血学会出血评分工具（ISTH～BAT）［7］：ISTH～BAT 积分儿童＞3 分为异常出血。

北京儿童医院血友病日常生活评价表［8］评估就学及活动情况。

疾病家庭负担量表（family burden scale，FBS）评估疾病造成的家庭负担情况［9］。问卷共包括24个项目，分为6 个维度，总分为48 分。FBS 总分数越高，说明疾病家庭负担越重。为了便于比较患病对不同维度的影响，对疾病家庭负担量表各个维度的得分进行“标准化”处理。方法是把各个维度得分除以本维度所包含的问题数目，得到标准化得分［10］。

1.3 统计分析

采用SPSS 统计软件对数据进行分析和处理。对变量进行正态性检验，非正态分布的计量资料以中位数（最小值～最大值）表示。正态分布的计量资料以表示，采用两独立样本秩和检验分析组间差异。以P＜0.05 认为有统计学意义。

2 研究结果

共收集到3 型vWD 患者29 例，其中男性11 例（39.7%），女性18 例（60.3%），仅1 例患者家族史阳性。汉族26 例，回族2 例，满族1 例。29 例患者中失访9 例，完成随访可分析病例为20 例。

2.1 基线资料

首次出血中位年龄为2.3（0.4 ～11.0）岁。诊断中位年龄为4.0（0.4～11.6）岁。诊断原因：2 例由于穿刺外伤、1 例术前检查发现、1 例月经过多、2 例外伤出血、14 例由于反复鼻出血和（或）皮肤瘀点瘀斑就诊。患者出现症状至诊断中位间隔时间为0.7（0～7.0）年。中位FⅧ：C 为5.2（0.6～9.9）%。

2.2 基线数据（详见表1）

表1 3 型vWD 患儿临床出血基线数据

中位ABR 为10（0 ～18）次，发生鼻出血患儿最多，占75%，其次为皮肤瘀斑。6 例青春期女性中66.7%存在HMB。25.0%存在关节出血，均为踝关节：3 例为右踝关节出血，2 例为双踝关节出血；存在关节出血患儿FⅧ：C 为2.2（0.6 ～3.4）%，较无关节出血患者中位FⅧ：C［8.0（0.6 ～9.9）%］低（Z＝-2.223，P＝0.026）。

2.3 治疗及临床结局

2.3.1 治疗情况 20%（4／20）进行预防治疗：1 例为4年，1 例为3年，2 例为1年，均应用含vWF 的血源性FⅧ，每次剂量为8～10 IU／kg，每周1 次或每周2 次。60%（12／20）进行按需治疗，其中16.7%（2／12）的患者应用冷沉淀，83.3%（10／12）的患者应用含vWF 的血源性FⅧ因子，每次10 ～20 IU／kg，5 ～12 次／年。4 例患儿未进行替代治疗，其中1 例患儿因经济因素未进行治疗，本例患者双踝存在较为严重的关节病变。3 例出血症状较轻未进行治疗。

在4 例HMB 患儿中2 例应用性激素治疗，其中1 例应用去氧孕烯炔雌醇片口服治疗，1 例应用宫内左炔诺孕酮环治疗。1 例患者曾出现黄体破裂出血、腹腔积液，应用含有vWF 血源性FⅧ输注后好转。

2.3.2 出血情况（详见图1） 根据患者治疗情况分为预防治疗组、按需治疗组、未治疗组。

3 组患者ABR、ASBR、ISTH ～BAT 评分具体见图1。预防治疗组中位ABR 3（0 ～12），按需治疗组中位ABR10（3～18），未治疗组中位ABR 6（3～18）。ISTH～BAT 评分预防治疗组中位评分2（0 ～7），按需治疗组中位评分4（4～9），未治疗组中位评分为1（0～10）。

图1 预防治疗组、按需治疗组、未治疗组ABR、ASBR、ISTH-BAT

2.3.3 并发症 20 例患者中，有30.0%（6／20）的患者存在轻度贫血，血红蛋白维持在90～100g／L，口服铁剂进行治疗。其中预防治疗组25%（1／4）存在轻度贫血，按需治疗组33.3%（4／12）存在轻度贫血，未进行治疗组33.3%（4／12）存在轻度贫血。

2.4 生活质量

80%（16／20 例）患儿／家长完成“疾病家庭负担量表”及北京儿童医院日常活动评价表。其中预防治疗组完成3 例，按需治疗组完成11 例，未治疗组完成2 例。

2.4.1 疾病家庭负担量表 疾病家庭负担量表中位分数为19（6～31）。对照健康儿童家庭的评分为5.36 分［9］，疾病负担明显增加。预防治疗组、按需治疗组及未治疗组各个维度家庭负担分值如图2所示。家庭负担以家庭经济负担、家庭日常生活以及家庭成员心理健康为主。其中经济负担最为严重。

图2 家庭疾病负担量表各个维度标准化分值

2.4.2 北京儿童医院日常活动评价表 16 例患者均达到就学年龄，中位在校时间比例为75%（25%～100%）；50%（8／16 例）可在学校正常参加体育活动，31.2%（5／16 例）患者在学校参加轻微体育锻炼，如课间操，18.8%（3／16 例）患者不参加任何体育活动。

进行预防治疗组、按需治疗组、未进行治疗组的北京儿童医院日常活动评价表如图3所示。预防治疗组日常活动及参与学校活动情况较按需及未治疗组好。

图3 预防治疗组、按需治疗组、未治疗组北京儿童医院日常活动评价表

3 讨论

3 型vWD 为常染色体隐性遗传，男女患病概率相同。一项印度对于102 名3 型VWD 的研究显示患者出现症状的中位年龄为2 岁［11］。另一项伊朗的研究显示患者平均诊断年龄为3 岁［12］。本研究中患者出现症状的中位年龄为2.3 岁，中位诊断年龄为4 岁，男女之间诊断年龄相同，与国际上报道类似，但本组病例出现症状至诊断之间相差超过1年，最长诊断间隔为7年，提示存在延迟诊断。

伊朗一项纳入385 例3 型VWD 的患者显示，患者以鼻出血和口腔出血为主，分别占77%和70%，肌肉血肿52%，关节出血37%［13］；危及生命的胃肠道出血在3 型vWD 中比血友病更常见，而中枢神经系统出血较罕见［13］。本组数据也提示鼻出血的患儿最多。

在荷兰一项 Willebrand In the Netherlands（WiN）研究中发现26 名3 型VWD 患者中有35%自述发生过关节出血，FⅧ：C 每降低1IU／dL 出血评分升高0.6（95% CI ［0.1，1.1］，P＝0.021） ，表明FⅧ水平越低的患者关节出血风险越大［14-15］。在本组病例中有25%发生关节出血，均为踝关节出血及病变，存在关节出血的患者其FⅧ水平较无关节出血患者低，提示对于FⅧ水平较低的患儿需要进行更加积极的预防治疗。

3 型vWD 治疗药物为血源性含vWF 的FⅧ浓缩制剂或血源性／重组vWF 制剂替代治疗，也可使用冷沉淀或新鲜血浆，但后者存在输血相关疾病传播风险，目前不主张使用。替代治疗以预防出血和控制病变进展为目的，应该积极开展预防治疗，2022年vWD 诊断与治疗中国指南建议对于频繁出血或者有严重出血病史的vWD 患者，推荐预防治疗。预防治疗建议每周至少1 次及以上的vWF 替代治疗，每次40～80 U／kg，持续至少6 个月［4］。本组患儿年出血次数高达10 次，但仅20%的患儿进行预防治疗，剂量为8～10IU／kg，每周1 ～2 次，明显低于推荐剂量和频率。有20%患儿出血后也未接受任何治疗，有30%的患者长期处于贫血状态，进入青春期女性患者则多存在月经过多、甚至黄体破裂出血，提示目前治疗的不充分和不规范。

3 型血管性血友病患儿是否接受规范治疗，与其生活质量密切相关。Kempers EK 等研究发现，3型vWD 出血表型越严重，患者社会参与度越低［16］。目前国内尚无血源性／重组vWF 制剂，并且vWD 未被纳入门诊特种病，患儿的医药费用高、家庭支付能力弱。同时由于容易出血，家长对于患者外出活动、上学等感到担心焦虑，父母因本病为遗传性疾病而对孩子存在愧疚感，家长心理负担较重。这使得家庭负担明显高于正常家庭。

本研究借助FBS 量表评价这组3 型vWD 患者疾病的负担。与健康儿童家庭的评分为5.36 分相比［9］，本组疾病家庭负担评分中位数为19 分，高出近4 倍。FBS 维度中家庭经济负担、家庭日常生活以及家庭成员心理健康影响严重，而家庭经济负担最为严重。在我们的研究中也发现学龄期患儿因病不能就学时间比例为25%，即使上学，50%的患儿不能正常参加学校体育活动。

综上所述，本研究通过对我中心登记的3 型vWD 病例的诊治现状分析，揭示了3 型vWD 患儿发病早，诊断存在延迟，治疗不规范，疾病家庭负担重，造成患儿生活质量明显下降。该现状亟待改善。

作者贡献声明艾迪、姚婉茹负责数据处理及论文撰写；陈振萍负责修改文稿；李刚、刘国青、甄英姿、吴心怡负责病人随访及数据收集；吴润晖负责研究设计及文稿修改

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突