宋邵华 王来 杨秀芬

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)以顺应性降低、肺容积减少以及通气/血流比例严重失调为主要病理变化[1]，而肺泡塌陷导致功能残气量(functional residual capacity，FRC)减少，外源性呼气末 正 压(positive end expiratory pressure ，PEEP)的应用，使得呼气末肺容积(EELV)包括FRC以及肺容积增加量，换言之，EELV是基于一定PEEP水平下的功能残气量。ARDS患者的特征表现为不同程度的低氧血症、呼吸力学改变和呼气末肺容积(EELV)减少[2-4]。Engström Care station呼吸机(GE Healthcare公司)采用改良的氮气冲洗/冲洗技术(modified nitrogen washout/washin technique，EELV-N2)[5]，使得呼吸机治疗患者无需中断机械通气即可测定FRC/EELV。本研究前瞻性观察ARDS患者随病程进展，不同PEEP水平下的EELV的动态变化以及与氧合指数、顺应性的相关性。

资料与方法

一、一般资料

2018年1月至2021年3月河北医科大学第一医院重症医学科收治的ARDS患者。本研究符合医学伦理学标准，通过本院伦理委员会审核批准(2018004002)，患者或家属均签署知情同意书。入选标准：符合ARDS诊断标准[6]且氧合指数小于200 mmHg，入选时应用有创呼吸机治疗小于48 h。排除标准：年龄小于18岁、部分肺切除或瘘管导致气道解剖异常、肿瘤患者、濒危或严重血流动力学不稳定患者、ARDS诊断超过48 h、应用呼吸机治疗大于或等于48 h、曾使用高频振荡通气(HFOV)，高PEEP(PEEP超过20 cmH2O)、FiO2>0.8。

二、方法

1 研究方法

所有患者在入组第一天均采用容量控制的同步间歇指令通气模式(Synchronized intermittent mandatory ventilation ，SIMV))通气，限制吸气压力，设置潮气量不高于6mL/kg预测体重(pbw)[7]。在每次测量开始前，为了确保相同的检查条件，患者安静平卧至少15 min，避免吸痰、翻身刺激。参考镇痛镇静程度评估表(Richmond Agitation-Sedation Scale，RASS)，患者镇痛镇静深度目标RASS -3至-4。

2 研究流程

(1) 准备 记录患者性别、年龄、生命体征及检验、检查结果，记录入组时通气参数(呼吸机模式、潮气量、呼吸频率、呼气末正压、吸氧浓度)、呼吸力学参数(气道峰压Ppeak、平台压Pplat、肺和胸壁的静态总顺应性Cst)以及血流动力学状态

(2) 根据ARDS net PEEP和FiO2表格法设置高/低水平PEEP，参照低水平PEEP设置呼吸机参数PEEP及FiO2[8]

(3) EELV的测定

第一步：原PEEP水平下测量EELV:呼吸机参数不变，通气至少15 min使得二氧化碳体积(VCO2)达到的稳态状态， FiO2增加或减少0.1，每次调整后需要大约20次呼吸、共计5 min完成一次EELV测定。

第二步：调整PEEP 为15 cmH2O，其余参数不变，测定EELV，方法同第一步。

第三步：下调PEEP为10 cm H2O测定EELV

第四步：PEEP降为5 cmH2O时测定EELV。

第一至第四步的试验方案在患者入组后第1、3、5、7天进行。

根据Engström Care station呼吸机设置，FRC程序运行约10 min完成两次FRC测量，自动求平均值。如果FRC 程序的第二次测量值不在第一次测量值的25%以内，曲线和数值将不会用作平均计算,被剔除，在下一个10 min内FRC程序再次开始运行。

(4) 退出研究原因 研究期间符合气管插管拔管指征、脱机拔管，自动出院或死亡，机械通气不能维持呼吸升级到ECMO，持续血液动力学不稳定不能耐受EELV的测量。

3 观察指标

(1) 基线数据：患者性别、年龄、体重、诊断、ARDS病因、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHEⅡ)评分、入组前机械通气时长、呼吸动力学参数等。

(2) 记录每日呼吸机参数设置、呼吸力学参数及动脉血气分析结果。

(3) 第1、3、5、7天(D1、D3、D5、D7)上午测定不同PEEP水平的EELV，根据患者预测体重计算EELV/pbw。

三、统计学方法

本研究中所有数据均采用SPSS 20.0软件分析。呈正态分布计量资料以均数±标准差表示。整个研究过程中在不同患者每个PEEP水平下随时间的连续变量结果(顺应性、氧合指数、呼 气 末 肺容 积)，以研究时间和患者个体为随机因素,采用重复测量的方差分析。采用Spearman检验计算EELV与氧合指数、顺应性的相关性。当P<0.05时差异具有统计学意义。

结 果

一、一般资料

收治ARDS患者40例，其中D3转ECMO 1例、D5放弃治疗2例和撤机3例，D7撤机4例,共计30例患者完成研究。30例患者中男性19例(63.3%)，女性11例(36.7%)；年龄43～81 岁，平均(62.3±13.8)岁。第一次EELV测定时氧合指数(PaO2/FiO2)(120.76±19.20) mmHg。根据Berlin定义，中、重度ARDS分别为24例、6例。初始选择的PEEP为(10.2±1.28) cmH2O。从开始机械通气到入组首次测量EELV的时间为2～46 h。

二、所有完成研究的患者氧合明显好转(见图1)，顺应性呈上升趋势(见图2)，且具有统计学意义(P<0.05)。

图1 最佳PEEP下患者氧合指数注：图中〇为离群值，☆为极值，两者均未纳入统计

图2 最佳PEEP下患者顺应性注：图中〇为离群值，未纳入统计

三、患者第1天、第3天、第5天、第7天分别在15 cmH2O 、10 cmH2O、5 cmH2O 不同PEEP下EELV的测量结果见表1。不同PEEP水平下，EELV随着时间的推移, EELV成逐步上升趋势，第1、3、5、7天各时间节点的差异有统计学意义的结果(P<0.001)。进一步分析发现，同一研究时间节点，随PEEP水平升高，EELV逐步增加，且差异具有统计学意义(P<0.05)(见图3)。

表1 不同PEEP水平下

图3 不同PEEP水平下EELV结果

四、最佳PEEP水平下EELV、EELV/pbw与顺应性Cst、氧合指数PaO2/FiO2结果(见表2)，部分时间节点，患者的顺应性与此时PEEP水平下的EELV以及EELV/pbw呈正相关。第1、3天顺应性与EELV的相关系数分别为r=0.835、r=0.596(P<0.01)，两者存在正相关，且相关关系有统计学意义；第5 、7天顺应性与EELV的相关系数r=0.076和r=0.209,两者正相关很弱，且P>0.05,无统计学意义；顺应性与EELV/pbw的相关性类似。而PaO2/FiO2与此时PEEP水平下的EELV及EELV/pbw均无相关性(见表3)。

表2 最佳PEEP下EELV、EELV/pbw与Cst、PaO2/FiO2结果

表3 最佳PEEP下EELV、EELV/PBW与Cst、PaO2/FiO2相关性分析(r/p)

讨 论

众所周知，ARDS主要的病理生理改变是肺泡毛细血管通透性增加,引起间质和肺泡水肿,导致功能残气量减少,肺顺应性降低,进而动脉氧分压(PaO2)降低,分流比值及生理死腔增加。PEEP是纠正低氧血症的重要手段之一，虽然不会改变FRC(无论是肺源性还是非肺源性ARDS)[9]，但是会对EELV造成影响。对于ARDS患者PEEP状态下的EELV变化知之甚少。本研究采用改良的氮多重呼吸洗脱(NMBW)技术，对急性呼吸窘迫综合征患者进行为期7天的EELV检测，发现随时间的推移EELV逐步上升。ARDS患者残气量、肺顺应性等肺力学降低导致动脉氧分压(PaO2)或氧合指数下降，但是在急性肺损伤动物研究中，EELV与PaO2的相关性较弱[4]，Bikker研究也发现EELV和PaO2/FiO2之间的相关性仅在16名主要肺部损伤患者的亚组中存在[10]。Kalenka虽然发现EELV与PaO2/FiO2之间存在统计学上显著的相关性，但相关性很弱，相关指数r仅为0.31[2]。而我们的研究中， ARDS患者的EELV与PaO2以及PaO2/FiO2均无相关性，这可能与ARDS的异质性有关。ARDS病因和病理改变的异质性，使不同患者的胸内压不同，外源性ARDS由于胸壁弹性阻力增加、整个呼吸系统顺应性下降但肺顺应性下降可能并不明显，而内源性ARDS由于肺顺应性下降明显，顺应性的改变也会导致PEEP水平下的EELV变化[11]。本研究通过Engstrom呼吸机自动显示的肺和胸壁的静态总顺应性(Cst)，发现ARDS患者的顺应性明显下降，经过积极治疗后顺应性呈上升趋势，但没有统计学意义,可能与肺与胸壁顺应性混杂有关。同时大部分时间节点，患者的静态总顺应性与此时PEEP水平下的EELV呈正相关，虽然相关性很弱。这也是首次报道ARDS患者呼吸系统顺应性与EELV的相关性。

既往的研究，在动物模型和患者中均显示EELV对PEEP的依赖[4, 10, 12-13]。本研究进一步分析发现，同一研究时间节点，随PEEP水平升高，EELV逐步增加，这与之前Bikker的结果类似[10]。理论上PEEP的增加会导致EELV的显著增加，但是在设定潮气量不变的情况下，增加PEEP，EELV增加的幅度会减少、甚或不再增加。这时可能提示肺泡过度膨胀、而不是复张[2, 13]。本研究也发现PEEP从5 cmH2O到10 cmH2O EELV增加的幅度，远大于从10 cmH2O到15 cmH2O增加的幅度。在肺损伤模型研究发现，FRC或EELV可以反映PEEP导致的肺泡通气增加和肺组织的复张，是一个更敏感的指标[13-14]。这意味着，在肺保护性通气方面，单纯采用氧合来选择通气方式似乎不妥， EELV可能为确定最佳PEEP或最佳通气方式，提供更好的方法。

虽然ARDS更多的表现为低氧血症、治疗围绕低氧的纠正，但是更应该关注呼吸力学。利用氮多重呼吸洗脱(NMBW)技术，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者EELV的测定是可靠的，可为危重患者床边肺张力的计算提供数据，进而指导个体化肺部保护治疗，比如潮气量设定、PEEP的滴定等。