江志杰，宣 泽，梁 谋，庞逸辉，项新华

（1.北京市药品检验研究院，国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室，中药成分分析与生物评价北京市重点实验室，北京 102206；2.中国食品药品检定研究院，北京 102629）

0 引言

医用冷藏箱主要被用于放置各类药品、血培养瓶等，如在使用管理过程中管理不到位，会给有储存温度要求的药品和血液制品等的质量保障带来安全隐患[1]。为保障药品、疫苗等样品在实验室的完整性，应按照样品贮藏温度进行储存，需保存在2～8℃的医用冷藏箱中，而医用冷藏箱的温度均匀度较差、波动较大，导致储存样品可能受损，最终影响实验结果。医用冷藏箱温度分布验证也是响应《WHO药品质控实验室良好操作规范》[2]要求的一项具体措施，文献[3]报道，因存储方式不合理造成疫苗品质的改变甚至失效是导致疫苗免疫失败的原因之一。本研究借鉴了文献[4]中的温度分布特性验证的分析方法，在设备正常运行时，研究空载和满载温度分布情况，确定医用冷藏箱温度的上下波动值是否在冷藏温度范围内，通过开/关门温度测试、断电温度测试和满/空载温度分布测试，确认医用冷藏箱内温度分布是否符合样品储存要求，为开门作业时间和断电后保温时间提供数据支撑。

1 材料与方法

1.1 仪器

MPR-1010医用冷藏箱（编号：200073），松下冷链（大连）有限公司生产，其有效内容积为1 080 L。

1.2 验证器具

温湿度验证系统（型号：NanoVACQ），美国TMI公司生产，温度测定范围为-56～150℃，精度为±0.1℃；温湿度计（型号：625），德国Testo公司生产；激光测距仪（型号：DISTO D2），德国Leica公司生产。以上验证器具均经过校验并在有效期内。

1.3 空间布点

布点原则：将医用冷藏箱的内部空间分为上、中、下3个平面，每个平面沿对角线方向均匀布置3个测试点（含平面的几何中心点，另外2个点为对角线对称分布），每个测试点设置1个温度传感器（共9个）。总体要求测试点距顶部75 mm、距底部75 mm、距两端75 mm。具体测试点分布如图1所示。

图1 测试点示意图

1.4 空载温度分布测试

先将空载的医用冷藏箱的温度设定为5℃，仪器温度达到设定温度后，需再稳定1 h以上，记录温度传感器的温度值和医用冷藏箱的显示温度值。观察24 h，每分钟记录1次。

1.5 满载温度分布测试

用一次性培养皿将医用冷藏箱装载到满载状态后，将冷藏箱的温度调至设定温度5℃，待仪器温度达到设定温度后，稳定至少1 h，记录温度传感器的温度值和医用冷藏箱的显示温度值24 h，每分钟记录1次。

1.6 温度均匀度、温度波动度、温度偏差分析方法和可接受的标准

温度均匀度：在有效的数据采集样本中，计算医用冷藏箱内每一个测试点在测试时间段内的温度，其中最高的测试点温度值与温度设定值的差值为上偏差值，最低的测试点温度值与温度设定值的差值为下偏差值，上偏差值与下偏差值之差为该医用冷藏箱的温度均匀度。存放非血液样品的医用冷藏箱的温度均匀度应≤（4±2）℃[5]。

温度波动度：在有效的数据采集样本中，计算医用冷藏箱内每一个测试点在测试时间段内的瞬时温度最大值与最小值的差值，其中所有测试点中最大的差值为该医用冷藏箱的温度波动度。存放非血液样品的医用冷藏箱的温度波动度应≤4.5℃[5]。

温度偏差为温度设定值与中心点n次测量结果平均值的差值，存放非血液样品的医用冷藏箱的温度偏差应≤2℃[6]。

1.7 开/关门温度测试

在医用冷藏箱满载状态下打开仪器门1 min后立即关门（仪器门应开至90°），记录温度的升高/下降时间以及温度恢复时间，每秒钟记录1次。

1.8 断电温度测试

在医用冷藏箱满载状态下切断仪器电源，直至医用冷藏箱内所有温度传感器的温度升高至8℃时，打开电源，待医用冷藏箱内所有温度传感器恢复为8℃以下，记录温度升高/下降时间以及温度恢复时间，每秒钟记录1次。

2 结果

2.1 空载温度分布测试结果

空载温度分布测试结果如图2所示。从各温度传感器记录的温度变化曲线来看，各测试点的温度均在2～8℃范围内，最高或最低温度均未超过冷藏温度范围。另从图2可以看出，各测试点的温度上下波动均呈现一定的周期性，且各温度传感器的变化周期相同，与文献[7]报道结果一致，这可能与医用冷藏箱压缩机的工作周期密切相关。

图2 空载温度分布测试结果

2.2 满载温度分布测试结果

按照图1所示放置温度传感器，在满载运行情况下各温度传感器的温度变化曲线如图3所示。各测试点的温度传感器记录的数据均在2～8℃范围内，最高或最低温度均未超过冷藏温度范围。与空载运行相比，满载运行的情况下各测试点温度波动性更小，温度最大记录值均未超过6℃，而温度最小值变化幅度几乎相当。

图3 满载温度分布测试结果

2.3 温度均匀度、温度波动度和温度偏差结果

医用冷藏箱在空载和满载时各个测试点的平均温度详见表1。从表1可以看出，空载时最高平均温度为5.99℃，最低平均温度为3.99℃，可以计算出上偏差和下偏差分别为0.99℃和-1.01℃，因此空载时温度均匀度为2.00℃。而满载时最高平均温度为4.85℃，最低平均温度为3.54℃，可计算出上偏差和下偏差分别为-0.15℃和-1.46℃，因此满载时温度均匀度为1.31℃。空载与满载均满足存放非血液样品的医用冷藏箱的温度均匀度应≤2℃的要求。空载时中心测试点⑤的平均温度为4.49℃，与设定温度（5℃）偏差0.51℃，满载时中心测试点⑤平均温度为4.34℃，与设定温度（5℃）偏差0.66℃，满足存放非血液样品的医用冷藏箱温度偏差应≤2℃的要求。通过各温度传感器记录的温度数据得出空载时温度波动度为3.18℃，而满载时温度波动度为2.05℃，满足存放非血液样品医用冷藏箱的温度波动度应≤4.5℃的要求。

表1 医用冷藏箱空载和满载时各个测试点的平均温度

2.4 开/关门温度测试和断电温度测试结果

若用于药品存储的医用冷藏箱处于满载运行状态，放/取药品等样品开门时间过长时，会导致医用冷藏箱内部某个点位的温度超出最大允许值，从而可能影响药品的质量。通过开/关门温度测试，可以为操作人员取/放药品开门的最长时间提供客观的数据参考和支撑，达最长开门时间后需及时关门，而关门后医用冷藏箱内所有温度传感器恢复至8℃以下所需时间可为重新开门取/放药品提供时长依据。试验结果显示，在测试时间内温度最先超出允许范围的是温度传感器③，开门16 s后其温度为8.13℃，超出温度上限8℃；开门1 min后关闭，各温度传感器继续测试温度，所有温度传感器温度重新回到8℃所需时间为3 min 16 s。断电温度测试是为了测试医用冷藏箱的保温效果，即医用冷藏箱在突发断电的状况下，压缩机停止正常工作后，多长时间会超出温度要求的上限（8℃）。断电后，温度传感器②的温度在17 min 27 s后首先超出温度要求上限。所有的温度传感器在2 h 40 min后均超出温度上限，在通电后所有温度传感器温度从8℃以上恢复至2～8℃需要8 min 4 s。

3 讨论

3.1 医用冷藏箱温度分布验证的必要性

医用冷藏箱是实验室最常用的设备之一，温度应为2～8℃，其主要被用于储存对环境温度有要求的药品、疫苗、标准物质、试剂等[8-10]。实验室应定期对医用冷藏箱的温度分布进行验证，以证实其满足使用要求，这既是良好实验室运行的自身要求，也是世界卫生组织认证药品质控实验室的要求。有些实验室比较关注年度校准，但对医用冷藏箱的温度验证不够重视；有的实验室认为医用冷藏箱的温度显示在2～8℃就满足使用要求；有的实验室用一个校准后的温度计来监测医用冷藏箱，每天定期查看并记录温度，但医用冷藏箱内的温度分布和波动度是否符合要求并未予以重视；有的实验室虽然对医用冷藏箱进行了验证，但对医用冷藏箱各个位置的温度分布测试重视力度不够，未监测24 h连续的温度情况以及是否有超上/下限的现象，尤其是未考察开/关门和断电对存储样品可能带来的影响。因为开/关门操作会使医用冷藏箱内部温度扩散到室内，长时间的开/关门操作会导致医用冷藏箱温度上升，超出药品存放温度，进而导致药品存在质量风险。而开展断电温度测试，可以确认在突然发生断电情况时医用冷藏箱可保存物品的最长时间，即给出一个客观的时长判断，尽量避免储藏药品的质量受到干扰。除了温度分布测试外，在温度监控记录时，也应重视多种监测方式产生的温度差异[11-12]。

3.2 医用冷藏箱温度分布特性验证结果的运用

目前，对医用冷藏箱的性能测试和验证分析也有不少报道[3，13-16]，通过温度分布系列测试，为后续的优化和使用提供了依据或合理化建议。医用冷藏箱温度控制恒定，温度波动小，本次验证无论是空载还是满载（满载温度分布测试中均放置模拟物品，模拟物品为一次性培养皿），24 h内各个测试点的温度均在温度要求范围内（2～8℃），温度均匀度和温度波动度都能符合性能要求，说明该医用冷藏箱性能良好，与马寅等[12]的研究结果基本一致，较符合疫苗冷链要求，满足疫苗样品或对温度均匀度、温度波动度要求严格的药物、标准物质的存储温度要求。医用冷藏箱能够为药品保存提供良好的物理条件，从满载温度分布测试结果中可看出，分布于上部空间的温度较高，分布于下部及背部的测试点温度较低，分布于中间层的测试点温度较为稳定，故温度敏感样品建议置于空间中层，这一结论与文献[17-18]报道一致。从开/关门温度测试结果来看，开/关门对医用冷藏箱温度变化的影响较大，结果显示每次开/关门应控制在16 s以内，然后3 min 16 s后可再开门，这样不影响医用冷藏箱内温度。但需要注意的是，温度测试结果与当时医用冷藏箱外的温度紧密相关。在突然断电情况下，需在17 min内使用备用电源供电或将储藏样品转移至合适的温度环境中，当然也可以采用文献[19]中的放置冰袋方法，需要进一步探究放置多少冰袋能保温多长时间，这样才能确保药品存储环境符合要求。

综上所述，本文验证的医用冷藏箱性能正常，温度波动度和均匀度能满足药品、疫苗等对环境温度要求严格的样品存储要求；实验室应控制医用冷藏箱的开门时间和断电时间以保证样品的存储温度。