苏进财, 黄丹丹, 代清宇, 季晓君, 吴 舰, 徐 丹

(南京正大天晴制药有限公司,江苏 南京 210046)

盐酸伊达比星(IDA),即4-脱甲氧基柔红霉素(Chart 1),属于半合成的蒽环类抗肿瘤药物。1991年,IDA由意大利Farmitalia Carlo Erba公司开发,主要用于治疗急性白血病,是一种DNA嵌入剂。IDA可作用于拓扑异构酶Ⅱ,抑制核酸合成,与柔红霉素相比,蒽环结构4-位的改变使该化合物具有高亲脂性,提高了细胞对药物的摄入[1-3]。静脉或口服用药对鼠白血病和淋巴瘤均有效。注射用盐酸伊达比星于1989年11月首先在英国获批,随后在美国和法国及其他一些欧盟国家获批上市,规格均为5.00 mg和10.00 mg。 1997年,卫生部批准原研进口盐酸伊达比星粉针剂。2004年,原研地产化产品在国内获批,商品名为善唯达®,规格为5.00 mg和10.00 mg。该药临床可用于成人急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)的一线治疗[4-6],以及复发和难治患者的诱导缓解治疗，而作为二线治疗药物,可用于成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病[7-9]。

Scheme 1

Chart 1

目前,文献[10-16]报道的伊达比星的合成方法主要包括全合成和半合成两种。其中半合成路线[17]是以盐酸柔红霉素为原料,经酸水解得到柔红霉酮和道诺胺糖,然后分别对柔红霉酮和道诺胺糖进行改造,再经糖苷化、脱保护及成盐得到盐酸伊达比星。2012年,扎布金等[18]报道的以盐酸柔红霉素为起始物料,通过对3′-位氨基进行保护,以及脱甲基、酚羟基保护和还原3步反应脱除4-位的甲氧基,最后脱除3′-位氨基上的保护基并成盐后得到盐酸伊达比星。由上述两种合成盐酸伊达比星的方法可以看出,4-位的甲氧基均是先脱甲基为酚羟基,然后再对酚羟基进行保护和还原后使其脱除。……