河北中医学院研究生学院

王 斌 刘惠瑾△ 赵 莉△ 李利霞△ 刘欢颜 范风颖 乔孟园 田晓晨(石家庄 050091)

提要 目的：研究调肝防早方干预特发性中枢性性早熟(ICPP)女童(肝郁化火证)的临床疗效。方法：门诊收集2020年10月至 2021年 6月60例ICPP女性患儿，并将其随机纳入丹栀逍遥丸组与调肝防早方组，每组30名患儿。分别通过给予丹栀逍遥丸、调肝防早方干预, 观察其干预前后乳房Tanner分期、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、血清雌激素(E2)、类胰岛素一号增长因子(IGF-1)、食欲素(orexin)水平的变化、子宫、卵巢体积、最大卵泡直径及中医证候积分。结果：调肝防早方组乳房Tanner分期较干预前变化显著(P<0.05)，丹栀逍遥丸组与前比较差异无显著性(P>0.05)。2组干预后血清LH、FSH、E2水平均较前降低(P<0.05)，且调肝防早方组降低更显著(P<0.05)。2组干预后血清IGF-1水平均较干预前降低(P<0.05)，orexin水平均较前升高，且调肝防早方组变化更明显(P<0.05)，表明调肝防早方可有效调节IGF-1、orexin水平。2组干预后子宫体积、最大卵泡直径均较前明显降低(P<0.05)，且以调肝防早方组为著(P<0.05)。调肝防早方组干预后卵巢体积较前明显缩小(P<0.05)，丹栀逍遥丸组则较前比较无明显差异(P>0.05)。2组患者干预后中医证候总积分均较前降低(P<0.05)，且调肝防早方组降低更明显(P<0.05)。结论：调肝防早方干预ICPP女童(肝郁化火证)可减缓乳房发育,降低激素及IGF-1水平，减小子宫体积、卵巢体积、最大卵泡直径、减轻中医证候。中医治疗ICPP为临床提供了新思路、新方法,且疗效确切。

女童8岁前，男童9岁前出现的非器质性病变引起的第二性征的发育称为特发性中枢性性早熟(ICPP)，此类型多为女孩。由于性腺轴提早启动，而导致正常生长受限，终身高受损，亦会引发心理问题和社会问题[1]。当前国内外指南建议使用药物干预中枢性性早熟,如促性腺释放激素类似物(GnRHa)，以延缓性腺的发展和在成年生活造成严重的伤害，但是GnRHa不仅降低生长激素峰值，导致生长放缓，而且长期用药的安全性还需要进一步研究，且费用昂贵[2]。中医干预为临床提供新思路、新方法、疗效确切且费用较低，可于临床更好地服务于ICPP广大患儿。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2020年10月至 2021年 6月就诊于河北省中医院儿科门诊的ICPP(肝郁化火型)女童为研究对象，选择年龄在6～10岁之间，同时满足中医辨证属于肝郁化火证的患儿60例，分为丹栀逍遥丸组与调肝防早方组，每组30例。(1)丹栀逍遥丸组，年龄(7.24±0.59)岁，体质量(25.36±2.07)kg，身高(128.97±7.02)cm，病程(1.16±0.21)年；(2)调肝防早方组，年龄(7.20±0.54)岁，体质量(25.62±2.21)kg，身高(128.53±6.83)cm，病程(1.10±0.27)年。2组ICPP女童一般资料比较差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：参照《中枢性性早熟诊断及干预共识(2015)》[3]。女童8岁前出现第二性征发育或10岁前月经来潮；B超示子宫、卵巢容积增大，可见直径大于4 mm的卵泡；线性生长加速；下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)启动，性激素水平升高。

1.2.2 中医诊断标准：参照《中医儿科临床诊疗指南·性早熟(修订)》[4]性早熟肝郁化火证。表现为乳房提前发育、胀痛，月经来潮，阴部发育；伴有情志不安，溲赤便秘，失眠多梦，舌色红、苔黄，脉象弦数。

1.3 纳入标准 (1)符合上述西医诊断和中医辨证分型诊断的女童；(2)取得患儿父母的知情同意；(3)获得河北省中医院伦理委员会批准(伦理号：HBZY2021-KY-066)。

1.4 排除标准 (1)辨证为非肝郁化火证型；(2)同时患有严重的心、肾、肝功能障碍。

2 干预方案

2.1 调肝防早方组 给予调肝防早方颗粒剂干预(组方：醋柴胡、当归各12 g，川芎6 g，白芍、菝葜、麸炒白术各10 g，茯苓15 g，夏枯草8 g，益母草10 g，荆芥6 g，牡丹皮10 g，甘草6 g)，日1剂，分早晚2次开水冲服。干预3个月为1个疗程，连续干预2个疗程。

2.2 丹栀逍遥丸组 给予丹栀逍遥丸(昆明中药厂有限公司，国药准字Z53020866)干预，1次6 g,1日2次，干预3个月为1个疗程，连续干预2个疗程。

3 干预效果

3.1 观察指标

3.1.1 乳房 Tanner 分期：分别于用药前后评估患者乳房Tanner分期。Ⅰ期仅为乳头突出；Ⅱ期为乳晕略增大及乳房硬结；Ⅲ期为乳房及乳晕明显增大；Ⅳ期为成熟乳房 。

3.1.2 中医证候积分：症状表现为乳房发育、月经来潮、乳房胀痛、心烦易怒、便秘溲赤，根据每项症状由轻到重记为1～3分，总分为中医证候积分。

3.1.3 辅助检查：分别于用药前后行盆腔超声检查，测量子宫、卵巢体积及最大卵泡直径(注：体积=长×宽×厚度×0.523)；血清促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、血清雌激素(E2)、类胰岛素一号增长因子(IGF-1)、食欲素(orexin)水平。

3.2 疗效判定标准 根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》制订。显效：乳房缩小至TannerⅠ期，阴道分泌物消失，性激素、B超检查恢复正常，中医证候积分减少>70%；有效：乳房明显缩小，阴道分泌物减少，性激素无升高、B超示子宫卵巢容积无增大，30%<中医证候积分减少≤70%；无效：性征继续发育，观察指标均无改善。

3.3 统计方法 所有数据均采用SPSS23.0统计软件进行处理和分析，计量资料若满足正态分布用t检验，计数资料用卡方检验，P<0.05认为差异有显著性。

4 结果

4.1 2组临床疗效情况 干预2个疗程后，调肝防早方组30例中有效26例，总有效率为86.7%；丹栀逍遥丸组有效20例，总有效率为66.7%。经卡方检验，χ2=6.171，P=0.046<0.05，差异有显著性。说明调肝防早方组总有效率高于丹栀逍遥丸组。详见表1。

表1 2组临床疗效情况比较 [例(%)]

4.2 乳房Tanner分期情况 用药前2组患者乳房Tanner分期比较差异无显著性，(Z=-1.229，P>0.05)；调肝防早方组用药后较本组干预前改善明显(P<0.05)，丹栀逍遥丸组较本组干预前无明显差异(Z=-1.732，P>0.05)。表明调肝防早方可有效改善乳房发育。详见表2。

表2 2组乳房Tanner分期情况比较 (例)

4.3 干预前后2组血清LH、FSH、E2水平情况 干预前2组患者血清LH、FSH、E2水平情况比较差异无显著性(P>0.05)。2组患者干预后血清LH、FSH、E2水平均较干预前降低(P<0.05)，且调肝防早方组较丹栀逍遥丸组降低更明显(P<0.05)。表明调肝防早方可有效降低LH、FSH、E2水平。详见表3。

表3 2组干预前后血清 LH、FSH、E2 水平情况比较

4.4 干预前后2组血清IGF-1、orexin水平情况 干预前2组患者血清IGF-1、orexin水平比较，差异无显著性(P>0.05)。2组干预后血清IGF-1水平均较干预前降低(P<0.05)，orexin水平均较前升高，且调肝防早方组较丹栀逍遥丸组变化更明显(P<0.05)。表明调肝防早方可有效调节IGF-1、orexin水平。详见表4。

4.5 2组干预前后卵巢体积、子宫体积、最大卵泡直径情况比较 干预后2组患者子宫体积、最大卵泡直径均较前明显降低(P<0.05)，且调肝防早方组降低更明显(P<0.05)。调肝防早方组干预后卵巢体积较前明显缩小(P<0.05)，丹栀逍遥丸组干预后卵巢体积较前比较差异无显著性(P>0.05)。表明调肝防早方可有效缩小卵巢体积、子宫体积、最大卵泡直径。详见表5。

4.6 2组干预前后中医证候总积分情况 2组患者中医证候总积分干预前比较，差导无显著性，(P>0.05)。2组患者干预后中医证候总积分均较前降低(P<0.05)，且调肝防早方组降低更明显(P<0.05)。表明调肝防早方可有效改善患者中医症状。详见表6。

表4 2组干预前后血清IGF-1、orexin水平情况比较

表5 2组干预前后卵巢、子宫体积,最大卵泡直径情况比较

表6 2组患者干预前后中医证候总积分情况比较 分)

5 讨论

“性早熟”属中医学中“月经先期”“女童稚乳疠”“乳癖”等范畴。肝藏血，并通过三阴交、曲骨、百会、分别与冲、任、督脉通于胞宫，《圣济总录》中云：“妇人以冲任为本，若失于调理，……结聚乳间，或硬或肿，疼痛有核。”反映了古代医家重视性发育与肝及冲任二脉关系。肝主疏泄，调畅气机，儿童“肝常有余”且肝为女子之先天，肝经分布胁肋，绕阴器。邓传超等[5]发现，现代儿童大多更易接触社会不良信息及学业压力，更容易导致肝气郁结。肝为刚脏，性属木，主升发，喜条达而恶抑郁，若情志不顺，气机郁结而化火；若火热迫血妄行，则天癸早至；若冲任失调，经络不通，则乳房硬结疼痛[6]。则应以调肝为大法，予调肝防早方加减以疏肝泻火、软坚散结。组方为醋柴胡、当归、白芍、川芎、白术、茯苓、麦芽、夏枯草、菝葜、牡丹皮、荆芥、甘草。柴胡气味轻升，醋制既可更好引药入肝经，调节气之升降,疏肝解郁、疏散退热，研究表明柴胡皂苷可发挥弱雌激素作用[7]。白芍味酸苦、性寒，可养血调经、敛阴抑阳、柔肝止痛，配伍当归可增强养血理血作用共同缓解月经先期问题，研究表明白芍有效成分可调节大鼠子宫平滑肌收缩，与柴胡相配可减少雌激素对乳腺的刺激[8]。川芎与当归合方，名曰佛手散，则补血而不滞，活血而不伐。小儿脾常不足，加之盲目进补，营养过剩，易致脾失健运，配伍麸炒白术、茯苓、甘草，既健脾以益气血生化之源，又可实土以防木侮；荆芥辛，微温，归肺、肝经，辛以达风木之气，温以发相火之郁，可透肝经郁热，疏肝郁之气，配伍白术以防其滞膈满中之弊。夏枯草苦寒，可清肝火、散郁结，有利于减轻乳房结节，夏枯草可抑制下丘脑GT1-7细胞中促性腺激素释放激素(GnRH)表达[9]；菝葜味甘平，有活血化瘀、降脂、抗衰老，神经保护作用，所含皂苷元可以通过作用于亲吻素-1(Kiss-1)/内源性G蛋白偶联受体54(GPR54)系统调节下丘脑-垂体-性腺(HPG)，降低GnRH、垂体促性腺激素释放激素受体(GnRH-R)、Kiss-1的表达治疗性早熟[10]。生麦芽入肝经，有生发之性，实兼消化之力，可行气消乳散结，其所含麦角胺类物质可抑制泌乳素释放[11]。牡丹皮辛、苦、微寒，可清热凉血、活血化瘀，此外，方中当归、茯苓等药味亦可养心安神，有“心肾相交”“之意。

现代医学认为生殖功能受下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)调控，Kiss-1基因是中枢性性早熟的明确病因[12]。kisspeptin是Kiss-1基因编码产物神经肽。kisspeptin通过与其受体(GPR54)结合，作用于GnRH神经元，刺激促性腺激素释放，导致外周血中促性腺激素的浓度升高，青春期启动。食欲素(orexin)是由下丘脑分泌的一类神经肽，不仅能参与能量代谢调控,还参与下丘脑-垂体-性腺轴的调控[13],研究表明食欲素可下调Kiss-1基因和GnRH基因表达，降低大鼠青春前期及青春期血清性激素水平，抑制HPGA启动与发展[14]。IGF-1是一种主要由肝细胞和中枢神经系统产生的多肽蛋白,可调控GnRH的分泌和女性青春期启动[15]。李翠萍等[16]发现，IGF-1可通过上调GnRH mRNA表达水平促进GnRH释放，研究表明[17]IGF-1在青春期升高迅速，Tanner4期达到高峰，之后逐渐下降。

本临床研究结果显示，调肝防早方组干预后乳房发育分期改善优于丹栀逍遥丸组，2组干预后子宫体积、最大卵泡直径均较前减小，且调肝防早方组优于丹栀逍遥丸组；调肝防早方组用药后卵巢体积较前明显减小，丹栀逍遥丸组则差异无显著性。2组干预后血清LH、FSH、E2水平均较前降低，且调肝防早方组降低更明显，表明调肝防早方对于ICPP女童(肝郁化火证)能有效延缓患儿乳房发育，缩小卵巢、子宫体积、最大卵泡直径，降低性激素水平。2组干预后血清IGF-1水平均较干预前降低(P<0.05)，orexin水平均较前升高，且调肝防早方组变化更明显(P<0.05)。因此调肝防早方对肝郁化火型ICPP女童具有明确的治疗作用，其机理可能是通过降低IGF-1水平，升高orexin水平，调控GnRH基因表达。

综上，调肝防早方干预肝郁化火型ICPP女童可改善患儿乳房发育，缩小卵巢、子宫体积及最大卵泡直径，降低性激素、IGF-1水平，为临床提供了新思路、新方法，且疗效确切。