廖良功 胡俊杰 张弛 徐会 熊治国

病人，男，53岁。2017年6月26日因胃癌行腹腔镜下远端胃大部切除+腹腔淋巴结清扫术+胃-空肠吻合术。术后病理检查：(远端胃)腺癌，中分化，局灶低分化，比例约5%。Lauren分型：混合型。肿瘤大小约7 cm×4 cm×1 cm，癌组织侵及全层达浆膜下，可见脉管侵犯，手术切缘未见癌，网膜未见癌组织。(第1组、2组、3组、4组、5组、6组、7-9组、13组)淋巴结见癌转移。IHC：c-erbB-2(3+)。术后病理分期pT3N3bM0,Ⅲc期(AJCC 8th)。术后行10周期FOLFOX6方案辅助化疗。定期复查未见异常。

A、B：2018年8月胸部CT检查，双肺小结节，最大直径9 mm；C 2018年10月复查，肺部结节增大，最大直径11 mm；D、E 2018年10月肝脏多发转移；F 左锁骨上淋巴结转移图1 胃癌术后pT3N3bM0化疗后多发转移(双肺，肝脏，锁骨上淋巴结)

2018年8月1日PET/CT检查提示：胃癌术后、化疗后，残胃吻合口区及十二指肠残端吻合口区软组织增厚，条片状放射性摄取增高；左上腹部腹膜上条片状稍高密度影，未见放射性摄取增高；左侧锁骨上窝内及中上腹部腹膜后腹主动脉双侧多发稍肿大淋巴结，结节状放射性摄取增高；双肺内多发小结节状密度增高影，未见放射性摄取增高，不排外转移灶的可能；左肺上叶舌段炎症吸收后改变。胃镜检查未见肿瘤复发征象。2018年10月复查胸部CT：双肺结节较前增多并稍增大；腹部CT提示肝脏出现多发结节(图 1)。明确诊断为胃癌术后pT3N3bM0化疗后多发转移(双肺，肝脏，锁骨上淋巴结)，Ⅳ期，HER2阳性，MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS(+),pMMR。

病人于2018年10月23日行曲妥珠单抗+DF(顺铂联合氟尿嘧啶)方案治疗5个周期，疗效评估PR(图2)，化疗后出现3度胃肠道反应，3度骨髓抑制，第5周期DF化疗后出现感染性休克，遂停止联合化疗。2019年2月开始，期间多次复查，维持PR。

病人2020年1月诉头痛，复查脑核磁检查提示：枕叶及右侧小脑半球多发结节，结合病史考虑转移灶。颈胸部CT,肝脏MR检查提示颈部淋巴结，双肺转移灶和肝脏转移灶均稳定， 2020年1月13日开始左侧枕叶及右侧小脑转移灶放疗。2020年1月10日行曲妥珠单抗+希罗达维持治疗。2020年4月14日复查颈部CT大致同前，全腹部+盆腔MR大致同前，脑MR示病变较前明显缩小。2020年4月15日，2020年5月10日，2020年6月3日继续曲妥珠单抗联合希罗达维持治疗。

2020年7月脑MRI检查：提示脑内多发异常信号结节，考虑转移。2020年7月14日开始脑新发转移灶放疗，后继续曲妥珠单抗靶向治疗联合希罗达化疗至2020年11月5日。2020年8月4日、2020年11月4日复查示病情稳定。2020年9月8日复查癌胚抗原:19.50 ng/ml，但影像学上较前无明显变化。2020年11月26日复查CEA升至43.8 ng/ml,腹部MRI检查提示胆囊壁明显增厚；PET-CT检查提示胆囊壁及左侧肾上腺高代谢，于12月3日行曲妥珠单抗靶向治疗，同时予以抗感染治疗，但胆囊壁增厚无缓解。

A、B：4个周期DF联合曲妥珠单抗治疗后，左锁骨上淋巴结显著缩小；C、D：4个周期DF联合曲妥珠单抗治疗后，肺转移灶显著缩小；E～H：肝内转移灶经过4个周期治疗后明显缩小图2 四个周期治疗后疗效评价PR

A:左侧肾上腺转移；B:腹膜后淋巴结转移；C、D：腹膜后淋巴结及左侧肾上腺转移灶放疗靶区图3 肾上腺及腹膜后淋巴结转移放疗

A：颅内新发转移；B：胸腔积液；C：腹膜转移；D、E：胸水里找到腺癌图4 2021年9月16日病情进展

2020年12月28日在全麻下行胆囊切除术+部分肝切除术+肠粘连松解术。肝脏表面近第二肝门处可见大小约3 cm转移灶，结肠肝区及十二指肠与肝门部转移淋巴结致密黏连，考虑肿瘤侵犯，胆囊质硬，张力明显增高，壁明显增厚，胆囊颈部与上述肝门部肿块部位难以辨别，与胆囊相邻肝脏质地变硬。行胆囊切除术+部分肝切除术+肠粘连松解术。术后病理检查：(胆囊)乳头状腺癌(中分化，局灶呈低分化，低分化区域占3%)，肿瘤穿透胆囊壁并侵及邻近肝脏组织，可见脉管内瘤栓及神经侵犯。免疫组化检测肿瘤细胞呈：CEA(+),CK7(+),CK19(+),CK20(-),CDX2(灶+),SATB2(-),MUC1(+),MUC5AC(部分+),Muc6(-)。(胆囊颈部)组织内可见癌。病理分期：pT3NxMx，免疫组化MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS2(+),CerbB-2(3+,阳性) 。胆囊手术标本基因检测结果：ERBB2拷贝数增加，石蜡切片TPS<1%,CPS<1,MSS,TMB：8.76个突变/Mb (High)，DDR相关基因变异：NBN p.T362P,TP53 p.H214R,未检测到与免疫治疗正相关、负相关及超进展相关的基因突变。

病人术后1个月我科复查胸腹盆CT提示胆囊切除后改变，其余大致同前，脑MRI大致同前，病人于2021年1月26日、2021年2月27日行2个周期二线SOX方案化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗。2021年4月6日腹膜后淋巴结转移伴腰背部疼痛，病情PD，调整治疗方案为吉西他滨化疗(2021年4月12日，2021年5月20日，2021年6月24日)联合甲磺酸阿帕替尼靶向及曲妥珠单抗靶向治疗。2021年6月21日复查病情SD，2021年7月26日 行腹膜后淋巴结及左侧肾上腺转移灶放疗PTV-GTV=30 Gy/10 F，病人院外继续口服艾坦靶向治疗(图3)。

2021年9月16日脑内转移灶较前增多，水肿范围增大，合并腹膜转移(图4)，继发性血小板减少，重度低蛋白血症，建议行颅内新发转移灶放疗，病人拒绝。2021年9月28日因双侧大量胸腔积液，予超声引导下胸腔积液穿刺引流，病理检查提示转移性腺癌，行斯奇康胸腔灌注治疗。肌酐进行性升高，腹部CT检查提示右侧肾及输尿管扩张、右侧输尿管壁增厚较前加重，建议行右侧输尿管镜下输尿管支架置入。病人拒绝治疗。2021年10月24日，死亡。

讨论病人为胃癌术后(pT3N3bM0,IIIc)辅助化疗结束后10个月发生双肺、肝脏、锁骨上淋巴结多发转移，HER2阳性。一线治疗方案为曲妥珠单抗+DF(顺铂联合氟尿嘧啶)化疗，随后曲妥珠单抗联合希罗达维持化疗，一线PFS为26个月。后病人CEA进行性升高，影像学提示胆囊壁增厚伴PET-CT高代谢,抗感染治疗后无好转,胆囊术后病理提示胆囊原发腺癌,且胆囊癌仍为HER2阳性，同时病人肾上腺转移，二线治疗方案为SOX化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗，PFS为3.5个月。病人之后出现腹膜后淋巴结增多增大，三线治疗为阿帕替尼靶向联合吉西他滨单药化疗，PFS为5.5个月，最终因病情进展，多器官功能衰竭去世，OS为35个月。

人表皮生长因子受体2(HER2)阳性的胃癌和胆囊癌同时发生临床少见。曲妥珠单抗联合不同化疗药物一线治疗 HER2阳性胃癌mOS达到 16.0～21个月，mPFS达到7.4～9.8个月，与ToGA试验数据一致甚至生存获益更长[1]。免疫治疗联合抗HER2治疗延长晚期胃癌病人的OS，提高ORR，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗一线治疗的OS长达27.3个月。纳武利尤单抗联合曲妥珠单抗+化疗一线治疗显著提高HER2阳性胃癌的ORR，高达83.4%。INTEGA研究正在探索免疫治疗联合曲妥珠单抗一线治疗是否可实现无化疗方案[2]。化疗药物可能通过诱导肿瘤细胞分泌的细胞因子促进了肿瘤细胞表面免疫检查点如PD-L1的表达。有研究表明在肿瘤细胞表面也有大量的免疫检查点受体表达，比如PD-1,TIM-3 VISIA,TIGIT等，损伤肿瘤细胞亚群CSC对于清除肿瘤非常关键[3]。

曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性转移性胃癌的标准一线治疗[4]。HER2+的胃癌病人曲妥珠单抗治疗失败后继续使用曲妥珠单抗联合雷莫西尤单抗和紫杉醇表现出有前景的活性和可管理的安全性[5]。既往未接受紫杉醇/曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期胃癌，Ⅱ期研究显示了曲妥珠单抗联合紫杉醇二线治疗的疗效和安全性。曲妥珠单抗跨线治疗价值存在争议。胃癌、胆囊癌双原发，胆囊癌HER2亦为阳性，二线治疗兼顾胃癌、胆囊癌。化疗方面我们选择了同时兼顾胃癌及胆囊癌的SOX方案，建议更换抗HER2治疗，但因经济原因选择了曲妥珠单抗跨线治疗。在HER2 阳性胃癌病人中，T-DXd 具有广阔的前景[6]。