王 旭，杨丽娟*，刘晓宇，姚 娜，戴云跃，鲁睿文

(1.内蒙古医科大学包头临床医学院，内蒙古 包头 014040；2.内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014040)

颅内压(intracranial pressure， ICP)指颅腔内容物(脑实质、脑脊液及血液)对颅壁硬脑膜产生的压力[1]，正常值为70～200 mmH2O；能使颅腔内容物体积增大、容量增加及脑脊液循环障碍的因素均可致ICP升高，超过200 mmH2O即可诊断为颅内高压症(intracranial hypertension, ICH)[2]。持续ICH可致颅内血液循环及脑脊液循环障碍，脑实质缺血缺氧、受压移位，严重者可发生脑疝、脑干受损而引起呼吸、循环衰竭甚至死亡。早期准确诊断并治疗是降低ICH患者伤残率及死亡率的最有效方法。近年国内外研究[3-5]发现视神经鞘直径(optic nerve sheath diameter， ONSD)变化与ICP改变呈正相关，但样本量多较小，且不同种族、地域人群ONSD有所差异[6]。本研究采用meta分析方法评估超声测量ONSD诊断ICH的准确性及其诊断阈值。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索自建库至2021年12月31日万方医学网、维普数据库、中国知网、PubMed、Web of Science、Medline及SinoMed数据库；中文检索关键词包括“视神经鞘直径”“超声”“颅内压”“颅内压增高”，英文检索词包括“optic nerve sheath diameter”“intracranial hypertension”“ultrasonography”“intracranial pressure”及各主题词的自由词，以主题词和自由词组合方式进行检索。

1.2 筛选文献与提取数据 由2名评价者严格按照纳入、排除标准筛选文献，有争议时经讨论达成一致。纳入标准：①患者年龄≥18岁，经“金标准”检测证实ICH>200 mmH2O；②采用超声检测眼球后3 mm处ONSD并用于诊断ICH；③以±s表示ONSD，且可提取样本量、诊断敏感度及特异度并计算真阳性(true positive， TP)、假阳性(false positive， FP)、真阴性(true negative， TN)及假阴性(false negative， FN)；④原始研究或一次研究。排除标准：①动物实验、个案报道、综述、会议报道等非临床试验；②观察对象为孕妇；③样本量<10；④重复文献。对原始研究提取包括第一作者及其国籍、发表年份、研究设计方法、样本量、超声测量ONSD方法及结果等基线数据，以及诊断ICH的阈值、敏感度及特异度等诊断相关参数。

1.3 文献质量评价 以Revman 5.4.1软件的诊断准确性研究质量评价(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2， QUADAS-2)量表[7]对纳入文献进行质量评价，依据基本信息评价诊断性试验的病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展及临床适用性等，以“是”“否”“不清楚”进行表述；将文献质量分为3级：A级，评价结果均为“是”，存在轻度偏倚风险；B级，1项及以上结果为“不清楚”，存在中度偏倚风险；C级，1项及以上评价结果为“否”，存在高度偏倚风险。

1.4 统计学分析 采用Meta Disc 1.4软件行异质性检验与meta回归分析。以Spearman相关性分析评价纳入研究的阈值效应。以CochranQ检验及I2值分析文献的异质性，若纳入文献间I2>50%或CochranQ检验P<0.05，则结果之间存在较高异质性，采用随机效应模型合并相应效应量，并以meta回归分析异质性来源；若I2<50%，则异质性较低，以固定效应模型合并相应效应量；P≥0.05代表结果间不存在异质性[8]。获取诊断性试验的合并效应量，包括合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比及诊断比值比(diagnostic odds ratio， DOR)，绘制综合受试者工作特征(summary receiver operating characteristic， SROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve， AUC)及Q指数。采用Stata 15.1软件对纳入文献进行敏感性分析，判断其稳定性。以Fagan列线图显示后验概率。采用Stata 15.1软件绘制诊断性试验Galbraith图及Deek漏斗图，综合评估文献是否存在发表偏倚。

采用SPSS 25.0统计分析软件计算ICP正常及ICH的ONSD取值范围，绘制受试工作者特征(receiver operating characteristic， ROC)曲线，获取ONSD诊断ICH的阈值、敏感度及特异度。

2 结果

2.1 文献检索及质量评价 共检出1 304篇相关文献，包括中文文献201篇、英文文献1 103篇；剔除重复性文献746篇；按照文献纳入、排除标准，通过阅读文献题目、摘要、关键词后剔除478篇；阅读全文后再剔除68篇。最终纳入12篇文献[4-5，9-18]，含英文文献7篇[9-12,15-16,18]、中文文献5篇[4-5,13-14,17]，分别来自中国、韩国、伊朗、伊拉克及意大利；包括568例ICH(ICH组)及816例ICP正常者(对照组)，诊断ICH“金标准”均为有创检查。纳入文献基本特征见表1，偏倚风险总体较低，“待评价试验”呈现高风险状态(图1)。

图1 文献质量评价偏倚风险图 图2 超声测量ONSD诊断ICH的SROC曲线 图3 超声测量ONSD诊断ICH的合并敏感度(A)和特异度(B)森林图

表1 超声测量ONSD诊断ICH文献的基本特征

2.2 meta分析结果

2.2.1 阈值效应、异质性与meta回归 Spearman相关性分析显示研究间不存在阈值效应(r=-0.03，P=0.92)。阳性似然比、阴性似然比及DOR的CochranQ检验结果分别为52.40(P<0.05)、10.50(P>0.05)及24.39(P<0.05)；敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比及DOR的I2分别为13.70%、82.40%、79.00%、0及54.90%，表明存在非阈值效应引起的异质性，故采用随机效应模型合并以上效应量，以meta回归进一步分析异质性来源。分别以作者国籍、试验设计类型及超声测量方法作为变量进行回归分析，结果表明作者国籍及试验设计类型为异质性来源(P=0.04、0.01)。

图4 超声测量ONSD诊断ICH的合并效应量 A.合并阳性似然比； B.合并阴性似然比； C.合并DOR

2.2.2 合并效应量 超声测量ONSD诊断ICH的合并敏感度为0.89[95%CI(0.87，0.92)]，合并特异度为0.88[95%CI(0.86，0.90)]，合并阳性似然比为7.38[95%CI(4.71，11.56)]，合并阴性似然比为0.13[95%CI(0.11，0.17)]，合并DOR为66.40[95%CI(36.35，121.30)]；合并AUC为0.92[95%CI(0.89，0.94)]。见图2～4。

2.2.3 后验概率 Fagan列线图显示，超声测量ONSD诊断ICH的概率由前验概率20.00%升至后验概率69.00%，见图5。

图5 超声测量ONSD诊断ICH的Fagan列线图 图6 纳入文献的敏感性分析 A.拟合优度； B.双变量正态性； C.敏感性分析； D.异常值检测

2.2.4 敏感性分析与发表偏倚 拟合优度、双变量正态性及异常值检测均呈稳定结果；王莹莹等[5]和WANG等[11]的原始研究存在较强敏感性，其余文献敏感性均较低，见图6。Galbraith图及Deek漏斗图可见纳入文献不存在明显发表偏倚，见图7。

图7 纳入文献发表偏倚评价 A.Galbraith图； B.Deek漏斗图 图8 超声测量ONSD诊断ICH的ROC曲线图

2.3 ONSD诊断ICP增高的阈值 ICH组平均ONSD为(5.48±0.65)mm，对照组为(4.53±0.52)mm。以ONSD≥5.01 mm为阈值诊断ICH的敏感度及特异度均为83.30%，AUC为0.87[95%CI(0.73，1.00)]，见图8。

3 讨论

目前临床诊断ICH的方法分为有创与无创检测；有创方法包括腰椎穿刺、脑室内压力监测、光纤ICP监测及脑实质内微型压电应变传感器监测等[19-20]，为诊断ICH的“金标准”[21]，但费用昂贵、禁忌证及并发症较多[22]，对操作技术要求较高，难以广泛开展；无创检测包括经颅多普勒、闪光视觉诱发电位无创ICP监测、双深度经眼眶多普勒超声及测量ONSD等[23]，操作方便、快捷，费用低廉且可重复性高，尤其超声测量ONSD已成为近年来无创评估ICH的热点。

视神经是中枢神经系统的第Ⅱ对脑神经，可分为眼内段、眶内段、管内段及颅内段，从外到内依次包绕硬脑膜、蛛网膜及软脑膜，各自与相应脑膜延续。常规测量所获ONSD为其外鞘直径。视神经外鞘是硬脑膜的延续，其内蛛网膜下腔亦随之延续，此为ICH可致视神经鞘扩张的解剖学基础，即ONSD随ICP增高而增宽。本研究结果显示，超声测量ONSD评价ICH的合并敏感度及特异度分别为0.89及0.88，提示其准确性较高。另一方面，超声所测ONSD在不同种族间差异较大，且与年龄、性别、身高及体质量均无显著相关[24-26]：ONSD平均值在希腊人群为3.60 mm[27]，英国人群为3.20～3.60 mm[28]，我国人群为3.45 mm[29]。本研究共纳入12篇文献，成人ONSD平均值为4.53 mm，与上述研究结果存在较大差异；其中JEON等[12]所纳入文献的ONSD测值较大。目前以ONSD诊断ICH的阈值为4.10～5.00 mm[30-32]，本研究所纳入文献中，仅渠晓旭等[4]设定>5.00 mm为ONSD诊断ICH的阈值，其余文献均未设定，导致“待评价试验”呈高风险状态；ROC曲线分析显示，以ONSD≥5.01 mm为阈值诊断ICH的敏感度及特异度均为83.30%，AUC达0.87。

本研究的局限性：①纳入文献少；②部分文献在数据统计方面存在差异；③部分TP、FP、TN、FN由ONSD诊断ICH的敏感度和特异度间接计算而来，可能存在偏差。

综上，超声测量ONSD诊断ICH的准确性较高；其最佳阈值为5.01 mm。